< Terug naar vorige pagina

Project

Farmacometrische modellen ter verbetering van therapeutische geneesmiddelen opvolging van monoclonale antilichamen in de behandeling van inflammatoire darmziekten

Inflammatoire darmziekten (inflammatory bowel diseases, IBD) zijn chronische ontstekingsziekten van het gastro-intestinaal systeem. Colitis ulcerosa (ulcerative colitis, UC) en de Ziekte van Crohn (Crohn’s disease, CD) zijn de primaire subtypes. Hoewel de etiologie onvolledig gekend is, wordt algemeen aangenomen dat IBD het resultaat is van een overmatige immuunreactie tegen omgevingsfactoren in een genetisch voorbestemd individu. In West-Europa wordt de prevalentie van UC en CD geschat op 120-200 en 50-200 per 100,000 personen, respectievelijk. Diagnose wordt gewoonlijk gesteld tussen de leeftijd van 20 en 30 jaar. De behandeling van IBD focust op het induceren en behouden van remissie. Traditioneel wordt daartoe een “step-up”-strategie gehanteerd, waarbij de behandeling wordt geïntensifieerd bij meer ernstige ziekte. Corticosteroïden, 5-aminosalicylaten en immuunmodulatoren zoals methotrexaat en de thiopurines azathioprine en 6-mercaptopurine worden gebruikt in de behandeling van IBD.

De beschikbaarheid van tumornecrosefactor (TNF)-antagonisten betekende een grote vooruitgang in de behandeling van IBD. Het pro-inflammatoire cytokine TNF speelt een sleutelrol in de intestinale inflammatiecascade. Neutralisatie van TNF met monoclonale antilichamen (MA) onderdrukt de inflammatie en induceert apoptose van TNF-producerende immuuncellen. Vijf TNF-antagonisten zijn geregistreerd voor de behandeling van IBD: Remicade® (infliximab, IFX), Humira® (adalimumab, ADM), Simponi® (golimumab, GLM) en twee IFX biosimilars Inflectra® and Remsima®. IFX is een chimeer MA voor intraveneuze toediening. ADM en GLM zijn humane MA die subcutaan worden toegediend. De jaarlijkse kost voor anti-TNF-behandeling van een patiënt met IBD wordt geschat op 20,000 euro.

Hoewel de behandeling van IBD drastisch verbeterde met de komst van biologische geneesmiddelen, tot 40% van de patiënten verliest hierop hun respons in het eerste jaar. Het jaarlijks risico op responsverlies (loss of response, LOR) wordt geschat op 13% voor IFX en 24% voor ADM. Een oorzaak hiervan zijn inter- en intra-individuele factoren die de farmacokinetica (pharmacokinetics, PK) van de geneesmiddelen beïnvloeden. Therapeutische effectiviteit is bijvoorbeeld gecompromitteerd door anti-drug-antilichamen die een verhoogde drugklaring veroorzaken met verminderde geneesmiddelblootstelling tot gevolg. Wanneer een patiënt refractair wordt, zal de behandeling traditioneel geïntensifieerd worden en indien dit faalt, zal op een ander geneesmiddel worden overgeschakeld. Therapeutic Drug Monitoring (TDM)-gebaseerde behandeling heeft potentieel om de (kosten)effectiviteit van biologische geneesmiddelen te verbeteren.

Talrijke studies tonen een positieve blootstelling-respons relatie voor biologische geneesmiddelen in de behandeling van IBD. Op basis van die data werd voor IFX een therapeutisch venster van 3-7 μg/mL voorgesteld. De Trough concentration Adapted infliXImab Treatment (TAXIT)-studie, een monocentrische, gerandomiseerde studie, evalueerde gepersonaliseerde onderhoudsbehandeling met IFX op basis van de dalspiegels in een cohorte van 263 patiënten met IBD in remissie. De optimalisatiefase van TAXIT toonde een meer efficiënt geneesmiddelgebruik aan wanneer dalspiegels tussen 3 en 7 μg/mL werden gebracht: Dosisescalatie in patiënten met CD met suboptimale IFX dalspiegels resulteerde in meer patiënten in klinische remissie en een daling in C-reactief proteïne (CRP). Anderzijds, wanneer dalspiegels supra-optimaal waren, resulteerde dosisreductie in een tot 28% kostenbesparing voor patiënten met UC en CD. Een limitatie van de studie was echter het hanteren van één therapeutisch venster voor de hele populatie. Een beter inzicht in de PK en farmacodynamica (pharmacodynamics, PD) van individuele patiënten zal de plaats van TDM-gebaseerde gepersonaliseerde behandeling in de klinische praktijk versterken. De PK en PD van MA wordt potentieel beïnvloed door tal van factoren zoals lichaamsgewicht, ziekteactiviteit, immunogeniciteit, comedicatie, etc. Populatie PK-PD (popPK-PD)-modellering is een tool in de identificatie van determinanten van PK-PD-variabiliteit in de populatie. Een popPK-PD-model dat deze patiënten karakteristieken incorporeert kan gebruik worden om optimale individuele behandelregimes en dosisaanpassingen te voorspellen. Zo’n modelgebaseerd behandelalgoritme minimaliseert variabiliteit in geneesmiddelblootstelling met als doel (kosten)effectiviteit en veiligheid in de populatie op korte en lange termijn te verbeteren.

Datum:1 sep 2014 →  7 mei 2019
Trefwoorden:Pharmacometrics, Therapeutic Drug Monitoring, Biopharmaceuticals, Inflammatory Bowel Disease
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen
Project type:PhD project