< Terug naar vorige pagina

Project

Farmacologische strategieën om intra-plaque angiogenese bij atherosclerose te inhiberen.

Atherosclerose is een inflammatoire aandoening van de arteriewand die leidt tot een hartinfarct, beroerte en perifere vaatziekten. We publiceerden dat elastinefragmentatie, als gevolg van een mutatie (C1039G+/-) in het fibrilline-1 (Fbn1) gen, zowel atherogenese als een onstabiel plaquefenotype bevordert in apolipoproteïne E-deficiënte (ApoE-/-) muizen op een westers dieet. ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen vertonen aanzienlijke intraplaque (IP) neovascularisatie, wat een typisch kenmerk is van geavanceerde menselijke atherosclerotische plaques, maar zelden wordt waargenomen in diermodellen. Omdat klinische gegevens een verband leggen tussen IP angiogenese en progressieve en onstabiele vaatziekten, onderzoeken we of inhibitie van IP neovascularisatie een gunstig effect heeft op atherogenese en plaquestabiliteit. Tot nu toe was het blokkeren van VEGF de belangrijkste strategie om neovascularisatie te verminderen. Helaas hebben de beperkte werkzaamheid en de ongewenste effecten het succes van VEGF verminderd, zelfs wanneer meerdere blokkers tegelijk werden gebruikt.In het licht van bovenstaande bevindingen zullen we de volgende farmacologische benaderingen onderzoeken om IP angiogenese te remmen en atherosclerotische plaques te stabiliseren: een stikstofmonoxide (NO) donor (WP 1), glycolyse inhibitoren (WP 2&3) en het olijfpolyfenol hydroxytyrosol (WP 4).WP 1 en 2 zijn reeds uitgevoerd in het kader van het Horizon 2020 MSCA-ITN-project Moglynet, dat in mei 2016 van start ging. WP 3 en 4 zullen via het huidige DOCPRO 1-project worden afgerond.WP1: Omdat is aangetoond dat NO een endogene anti-angiogene mediator is, onderzochten we het effect van de NO-donor molsidomine op IP angiogenese, atherogenese en plaquestabiliteit in het ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muismodel. We vonden dat molsidomine een aantal kenmerken van atherosclerotische plaque stabiliteit bevorderde en hartinfarcten verminderde. Het optreden van IP neovascularisatie, het aantal microvaatjes en het optreden van bloedingen in plaques werd echter niet beïnvloed (ingediend manuscript).WP 2: Gezien endotheelcellen (ECn) voor 85% van hun energiebehoefte afhankelijk zijn van glycolyse, is glycolyse een aantrekkelijk nieuw doelwit om IP angiogenese te inhiberen. Studies in de oncologie toonden reeds aan dat voorbijgaande en gedeeltelijke remming van de glycolyse bij prolifererende ECn de pathologische angiogenese inhibeert zonder in te grijpen in het metabolisme van gezonde cellen. In WP 2 onderzochten we de effecten en het werkingsmechanisme van glycolyse-inhibitor 3PO [3-(3-pyridinyl)-1-(4-pyridinyl)-2-propeen-1-on]. We vonden dat in atherosclerotische ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen 3PO (50 μg/g, i.p.) IP neovascularisatie en bloedingen met 50% verminderde in een preventief regime en met 38% in een curatief regime. De vermindering van IP-microvaatjes had echter geen significant effect op de plaquesamenstelling. Toch verminderde 3PO de plaquevorming, wat erop wijst dat 3PO al een effect heeft in vroege stadia van atherosclerose. We konden aantonen dat 3PO zich niet bindt aan PFKFB3, een belangrijk regulerend enzym in de glycolyse, maar indirect de glycolyse remt door de intracellulaire pH te verlagen via blokkade van monocarboxylaattransporter 4 (manuscript in voorbereiding).WP 3: Vervolgens hebben we WP 3 geïnitieerd om in vitro en in ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen het effect van verbinding AZ67 te evalueren, welke een zeer krachtige remmer van PFKFB3 is. Deze experimenten zijn aan de gang en zullen worden afgerond tijdens het DOCPRO1-project.WP 4: Omdat recent is aangetoond dat het olijfpolyfenol hydroxytyrosol ex vivo en in vivo angiogenese kan remmen, zullen we in WP 4 de effecten van hydroxytyrosol op IP angiogenese, atherogenese en plaquestabiliteit in ApoE-/- Fbn1C1039G+/- muizen onderzoeken. We hebben reeds interessante preliminaire in vitro data bekomen. Verdere in vitro en in vivo experimenten zullen worden uitgevoerd tijdens het DOCPRO1-project.
Datum:15 jul 2019 →  14 jul 2020
Trefwoorden:ATHEROSCLEROSE, ENDOTHEELCELLEN, NEOVASCULARISATIE
Disciplines:Vasculaire ziekten, Farmacologie niet elders geclassificeerd