Exploratie van het ectofosfodiesterase NPP1 als een doelwit voor de behandeling van calcificatieziekten.

NPP1 (Nucleotide pyrofosfatase/fosfodiesterase), een membraan protein, hydrolyseert extracellulair ATP tot PPi en AMP. PPi inhibeert de afzetting van kalk in zachte weefsels en verhindert de overmatige accumulatie van hydroxyapatiet in beenderen. Een teveel aan PPi heeft een pathologische vorming van pyrofosfaat dihydraatkristallen tot gevolg (chondrocalcinosis), en zorgt tevens voor een gebrekkige bot mineralisatie (hypophosphatasia). In het huidige project onderzoeken we de therapeutische mogelijkheden van NPP1 inhibitoren in muis modellen voor hypophosphatasia en chondrocalcinosis. We maken hierbij gebruik van kleine moleculen en van inhiberende antilichamen. Onze specifieke onderzoeksdoelen zijn (1) het optimaliseren van recent geïdentificeerde inhiberende kleine moleculen en het genereren van inhiberende monoklonale NPP1 antilichamen, (2) het co-kristalliseren van NPP1 met een klein-molecule inhibitor en het bepalen van de gedetailleerde 3D-structuur van dit complex, (3) het ontwikkelen van een transgene muis, die postnataal, NPP1 tot overexpressie brengt in het kraakbeen, als mogelijk model voor chondrocalcinosis, en (4) het uittesten van geselecteerde NPP1 inhibitoren in een cellulaire calcificatie proef en in muis modellen voor hypophosphatasia en chondrocalsinosis.

Trefwoorden:Hypophosphatasia, Chondrocalcinosis, NPP1, Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodieste, Calcification

Disciplines:Orthopedie