Experimentele secundaire preventie van bekkenbodemdysfunctie en middel lange termijn uitkomsten van abdominale mesh chirurgie voor urogenitale prolaps.

Bekkenbodemdysfunctie, waaronder urogenitale prolapse (POP), urinaire (UI) en fecale incontinentie (FI) treffen veel vrouwen. Twaalf jaar na hun eerste vaginale bevalling heeft ongeveer 23% van de vrouwen wekelijks last van urineverlies en ongeveer 24% heeft een prolaps meer dan graad 2. De prevalentie van FI  neemt toe met de leeftijd, van 6% bij vrouwen jonger dan 40 jaar tot 15% bij oudere vrouwen. Bijna de helft van de patiënten met FI rapporteren ook UI. Bekkenbodemdysfunctie heeft een grote impact op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven: 6.2% van de vrouwen met UI lijden aan depressie, vergeleken met 2.2% van de vrouwen zonder UI. Van de vrouwen met symptomatische  prolapse heeft 22% matig tot ernstig depressieve symptomen, in vergelijking met 6% in de controlepopulatie. Deze symptomen verbeteren ook na reconstructieve heelkunde, wat suggestief is voor een causaal verband. Bovendien veranderen veel vrouwen hun dagdagelijkse routine t.g.v. sociaal stigma en schaamte. Gezien de vergrijzing van onze maatschappij, verwacht men dat de prevalentie van bekkenbodemdysfunctie verder zal toenemen. Dit illustreert de nood aan wetenschappelijk onderzoek en de nood tot het ontwikkelen van nieuwe strategieën voor de behandeling en preventie van bekkenbodemdysfunctie. De huidige behandelingsopties bestaan uit conservatieve therapieën waaronder kinesitherapie, farmacologische behandelingen of pessaria of heelkunde.

Terwijl heelkunde voor stressincontinentie succesvol is, zijn de recidieven na heelkundig herstel van prolaps groot en heelkunde als behandeling  voor FI heeft weinig tot geen effect op langere termijn. Het gebruik van permanente synthetische meshes voor het herstel van prolaps zorgt voor een reductie van de recidieven, maar mesh gerelateerde complicaties komen voor bij 10 tot 15 % van de patiënten.

Vaginale geboorte zorgt voor trauma thv de bekkenbodemspier en het bindweefsel van de bekkenbodem, bovendien is er ook mechanische en ischemische zenuwschade. Daarom zou het nuttig zijn van preventie van dit trauma rond de tijd van de geboorte te overwegen. Een primaire keizersnede is een theoretische optie, maar gaat gepaard met een hogere morbititeit, mortaliteit en kost en nog belangrijker is dat het maar gedeeltelijk beschermd tegen latere ontwikkeling van bekkenbodemdysfunctie.

Wij stellen daarom een alternatieve strategie voor met gebruik van stamcellen, die dienen toegediend te worden aan hoog risico patiënten na vaginale partus. Onze hypothese is dat stamcellen de aangeboren herstelmechanismen  zullen boosten in respons op het geboortetrauma en op deze manier het herstel van de gestreepte spieren (levator ani en externe anale sfincter), gladde spieren (interne anale sfincter) en neuraal weefsel. Hoog risico patiënten zouden geïdentificeerd kunnen worden aan de hand van screening ultrasound (levator avulsie of sfincter trauma). Idealiter, wordt er gebruik gemaakt van autologe stamcellen die worden geoogst voor de bevalling, gezien ze minimale nevenwerkingen hebben indien ze inplanteren. Bovendien hebben somatische volwassen stamcellen geen tumorogeniciteit in tegenstelling tot embryonale stamcellen. Er zijn verschillende mogelijke bronnen voor stamcellen. Eerder werd door ons labo reeds gebruik gemaakt van stamcellen geoogst vanuit vetweefsel (adipose derived stem cells (ADSCs)) voor de preventie van erectiele dysfunctie na crush letsel van de nervus cavernosus.  Ondanks het feit dat de ADSCs hun weg vinden naar het pelvische ganglion, wordt er aangenomen dat de meeste effecten paracrien zijn. Wij veronderstellen dat ADSC niet ideaal zijn gezien hun lage capaciteit voor spierregeneratie. Beenmerg gederiveerde mesenchymale stamcellen werden reeds in detail bestudeerd door Damaser et al in een ratmodel voor gesimuleerd vaginaal geboortetrauma. Toediening van deze stamcellen 1 uur na het geboorte trauma (vaginale distensie), zorge voor een verhoging van de leak point pressure en de hoeveelheid gladde spier en elastine rondom de urethra. Toediening van stamcellen 24 uur na anale sfincterotomie zorgde voor een stijging in anale drukken. Het effect van deze stamcellen op vaginaal glad spierweefsel of de levator ani werd niet bestudeerd. Homing werd gedemonstreerd, maar er werden geen stamcellen meer teruggevonden op dag 9 na intraveneuze toediening.

Voor dit project zullen we gebruik maken van mesangioblasten, ook wel pericyten genaamd. Deze cellen hebben de capaciteit om te differentiëren in glad en gestreept spierweefsel. We zullen autologe cellen gebruiken zodat het eventuele nevenwerkingen na implantatie minimaal zijn. Autologe cellen zijn klinisch ook accepteerbaar, gezien zij kunnen worden verkregen door minimaal invasieve “tru-cut” spierbiopsies. Er is tevens reeds klinische ervaring met stamcellen voor de behandeling van stressincontinentie, in een lopende klinische studie die gebruik maakt van myoblasten (NCT01382602). In een muismodel voor spierdystofie, werden 2 weken na intra-arteiëke injectie, LAcZ gelabelde cellen teruggevonden in alle achterpoten. Ze werden teruggevonden in het centrum van regenererende spiervezels, en in bloedvaten, positief voor α- smooth muscle actin en endotheliale markers, wat hun capaciteit toont om te regeneren tot zowel glad als gestreept spierweefsel. Mesangioblasten van ratten zullen worden geoogst dmv punch needle biopsies en intramusculair in de levator ani of anale sfincter of intra-arterieel worden toegediend na gesimuleerd vaginaal geboortetrauma. Vaginale distensie en crush van de nervus pudendus zijn twee relevante trauma’s, geassocieerd met gesimuleerd vaginaal geboorte trauma, die zorgen voor een verminderde leak point pressure, denervatie, hypoxie en atrofie van de externe urethrale sfincter.