ERC-2008-Stg-203291-IMAGINED.

Endotheelcellen die de binnenkant aflijnen van bloed- en lymfevaten in verschillende organen vertonen opmerkelijke heterogeniteit veroorzaakt door extrinsieke en intrinsieke factoren. Terwijl intrinsieke factoren in vitro behouden blijven, gaan extrinsieke karakteristieken verloren wanneer de cellen uit hun in vivo omgeving worden verwijderd. Om dus een volledige greep te krijgen op endotheliale heterogeniteit is een geïntegreerde onderzoeksmethode nodig die zowel extrinsieke als intrinsieke eigenschappen in rekening brengt. Endotheliale diversiteit ligt allicht aan de basis van het bestaan van vaatbed-specifieke aandoeningen en verklaart mogelijks de teleurstellende resultaten en nevenwerkingen verbonden aan 'breed-spectrum' (anti-)angiogene therapieën. Verder hebben studies rond endotheliale precursoren zich niet de vraag gesteld of deze cellen wel het gewenste fenotype aannemen eens ze in een ziek weefsel werden getransplanteerd waar de de juiste signalen voor correcte differentiaite wellicht ontbreken. Door de mechanismen die endotheliale heterogeniteit bepalen te ontfrafelen zou het wellicht mogelijk zijn om vaatbed-specifieke therapieën te ontwikkelen, wat nog steeds een van de belangrijkste uitdagingen vormt in het vasculaire onderzoek. Dit onderzoeksprogramma stelt voor een geïntegreerde en multidisciplinaire methode te gebruiken op basis van kleine diermodellen en stam/voorlopercellen met als doel: (i) de kennis omtrent endotheliale heterogeniteit te verruimen; (ii) deze verruimde kennis te gebruiken om gespecializeerde vasculaire therapieën te ontwikklen voor (lymf)vasculaire aandoeningen. In een eerste fase zullen via micro-array 'blauwdrukken' worden gegenereerd van endotheelcellen uit verschillende organen en grote vaattypes voor (extrinsieke blauwdruk) en na (intrinsieke blauwdruk) het kweken van de cellen. In een tweede fase zullen technieken worden toegepast om de in vivo omgeving van de cellen te simuleren om aldus uit stam/voolopercellen endotheelcellen te genereren met de correcte blauwdruk en functie. In de derde fase zal de informatie bekomen uit de eerste twee fases worden gevalideerd in vivo via (i) het testen van het expressieprofiel van de bekomen 'blauwdruk' genen, (ii) morfolino knock-down van deze genen in zebravissen, (iii) het transplanteren van stamcellen, al dan niet gepre-specializeerd, in modellen van vaatbed-specifieke of orgaan-specifieke aandoeningen.

Trefwoorden:stem/progenitor cells, Endothelial diversity

Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde