Elektrische stimulatie in de wand van een hersencaviteit om hiermee geassocieerde symptomen te verbeteren. Een generische aanpak toegepast bij centrale pijn na een beroerte.

Wereldwijd lijden miljoenen mensen aan neurologische symptomen die geassocieerd zijn met een abnormale hersencaviteit (aHC). Deze aHC is het anatomische resultaat van verlies aan neuronen, meestal na een beroerte, hersentrauma, neurochirurgie of een infectie. De symptomatologie is afhankelijk van de locatie en de grootte van de aHC.

Onze hypothese was dat elektrische stimulatie van de aHC wand de met de aHC geassocieerde symptomen kan verlichten. Dit lijkt redelijk, aangezien er zowel experimentele als klinische argumenten zijn dat de aHC levend weefsel bevat en dat dit weefsel kan gemoduleerd worden door elektrische stimulatie.

Ons doel was om deze generische hypothese te testen in een rattenmodel voor centrale post-beroerte pijn (CPBP), wat een neuropathisch pijn syndroom is dat kan ontstaan na een beroerte, die typisch maar niet exclusief de sensorische thalamus (ST) treft, en dan thalamisch syndroom genoemd wordt. We kozen voor deze aandoening omdat (1) ze geassocieerd is met een aHC; (2) ze slecht begrepen is en ons werk mogelijks tot meer inzicht in de achterliggende mechanismes kan leiden; (3) er momenteel geen doeltreffende behandelingsopties voor bestaan; (4) ze waarschijnlijk geassocieerd is met thalamische hyperactiviteit, wat meer krachtdadig kan behandeld worden met elektrische stimulatie dan hypoactiviteit.

In het voorgesteld werk gaven we eerst een overzicht van de 5 gepubliceerde rattenmodellen en de 4 gepubliceerde muizenmodellen voor CPBP. We beoordeelden kritisch de uiterlijke validiteit (symptoomgelijkenis), constructievaliditeit (gelijkenis in onderliggende mechanismes), de voorspellingsvaliditeit (gelijkenis in doeltreffende en niet-doeltreffende behandelingen), de robuustheid en de reproduceerbaarheid van deze modellen. Deze modellen steunen vooral op sensorische veranderingen uitgelokt door thermische (warmte en koude) en mechanische prikkels, die verondersteld worden te gelijken op veranderingen zoals vastgesteld bij CPBP patiënten. Hoewel alle auteurs beweren dat hun model valide is, bestaat er veel ruimte voor verbetering.

Vervolgens hebben we geprobeerd om 3 van de gepubliceerde rattenmodellen voor CPBP, die allen de ST beschadigen, te repliceren.

Bij het hemorragische model, waarin collagenase (een bloedvat-degraderend enzym) wordt geïnjecteerd in de ST, hebben we een optimaal protocol in termen van dosis en volume van injectie en doelcoördinaten bepaald, dat contralesionele hypersensitiviteit voor koude en warmte en verminderde motorische prestaties uitlokte, maar niet in mechanische hypersensitiviteit resulteerde (vs. pre-lesioneel, vs. ratten waarbij een zoutoplossing werd geïnjecteerd en vs. metingen van de ipsilesionele poten). We konden deze thermische hypersensitiviteit echter niet repliceren in een grotere groep met een langere opvolgingstermijn.

Bij het excitotoxisch model wordt kaïnaat (een krachtig prikkelend aminozuur dat neuronale overactiviteit en uiteindelijk celdood veroorzaakt) geïnjecteerd in de ST. Wanneer dit rechtstreeks werd geïnjecteerd was er een zeer hoge vroege mortaliteit door status epilepticus, anorexie en adipsie. Wanneer dit werd geïnjecteerd via een vooraf geïmplanteerde canule daalde de mortaliteit, maar observeerden we enkel motorische verslechtering en geen sensorische veranderingen (vs. pre-lesioneel, vs. ratten waarbij een zoutoplossing werd geïnjecteerd en vs. metingen van de ipsilesionele poten). Het is hierbij belangrijk op te merken dat epileptische aanvallen de observator deblindeerden tussen 1 dag tot 2 weken vanaf de injectie.

Bij het elektrolytische model wordt elektrolytisch een letsel gemaakt in de ST (door tijdelijk elektrodes in te brengen en hierlangs een letsel-veroorzakende elektrische stroom toe te dienen). We vonden een langdurig motorisch deficit maar geen consistente veranderingen in mechanische en thermische sensibiliteit (vs. pre-lesioneel, vs. ratten waarbij een zoutoplossing werd geïnjecteerd of enkel een boorgat werd gemaakt en vs. metingen van de ipsilesionele poten)

Aangezien dit motorisch deficit een consistent, langdurig en eenvoudig meetbaar aHC-geassocieerd symptoom was, testten we onze generische hypothese met nadruk op dit symptoom. Eerst implanteerden we 3 lineaire, gevlochten bipolaire elektrodes gericht op de ventrale aHC wand. Hiermee stimuleerden we elektrisch ratten met een elektrolytisch toegebracht letsel tijdens motorische testen. In een groepsanalyse vonden we geen verbetering van de motorische achteruitgang met elektrische stimulatie “aan” vs. “uit”.

Vervolgens implanteerden we een speciaal voor dit experiment ontworpen flexibele elektrode met 7 elektrode contacten, die als een bloem opengaat wanneer ze opgeschoven wordt door een canule die de oppervlakte van de hersenen verbindt met de elektrolytisch gecreëerde aHC. Elektrische stimulatie via deze elektrode “aan” resulteerde in een significante verbetering van de motorische prestaties gemeten met de rotarod test bij 2/8 ratten (en bij 2/6 ratten die een significant motorisch deficit vertoonden ten opzichte van pre-lesioneel) vs. elektrische stimulatie “uit”. We vonden geen motorische verbetering met elektrische stimulatie “aan” vs. “uit” bij de laddertest.

Verder toonde positron emissie tomografie bij ratten met elektrolytisch gecreëerde ST letsels verminderde opname van een radioactief gemerkt glucose analoog in de directe nabijheid van de aHC, met uitbreiding naar de ipsilaterale primaire en secundaire sensorimotorische cortex, en een verhoogde opname in het centrale pontiene grijs en zijn directe omgeving, vs. ratten waarbij enkel een boorgat werd gemaakt. Bovendien hebben we elektrische signalen (lokale veld potentialen; LVP) gemeten aan de aHC wand. LVP gemeten aan de aHC wand gelijken op LVP gemeten uit intacte hersenen op dezelfde anatomische locatie, en vertonen een correlatie met poot-specifieke bewegingen.

Verder hebben we nieuwe technieken voor elektrode tip lokalisatie en elektrode implantatie, gebaseerd op computertomografische (CT) beeldvorming, ontwikkeld en gevalideerd. Deze resulteerden in vergelijkbare localisatie-precisie met verhoogde kost- en tijdsefficiëntie, maar niet in verhoogde implantatieprecisie, vergeleken met de respectievelijke conventionele technieken. We hebben ook een optimaal protocol vastgelegd voor iodineonderdompeling om het interne hersencontrast bij ex vivo CT beeldvorming te verhogen.

Tot slot hebben we een prospectieve klinische studie uitgevoerd bij patiënten met diepe hersenstimulatie (DHS) voor obsessieve-compulsieve stoornissen. Het gebruik van herlaadbare stimulatoren bij deze zeer specifieke populatie bleek effectief, toepasbaar en veilig en verminderde de nood aan stimulatorvervangingen. We hebben ook histopathologische onderzoeken uitgevoerd op hersenen geschonken door een 66-jarige dame met DHS van de subthalamische kern voor de ziekte van Parkinson gedurende 11 jaar. Hiermee beschikken we over de langste histopathologische opvolgingstermijn van DHS in deze structuur, voor deze indicatie en van een patiënt waarbij micro-elektrode opnames werden toegepast. Hoewel de histopathologische veranderingen rond de DHS elektrodes gelijkaardig waren aan degene reeds beschreven in studies met een kortere opvolgingstermijn, vonden we geen merkbare veranderingen veroorzaakt door het inbrengen van micro-elektrodes.

Samengevat heeft ons werk een interessant en stevig fundament gelegd voor de hypothese van elektrische stimulatie van de aHC wand, die, eenmaal geoptimaliseerd op het vlak van stimulatieparameters, stimulatiezone en elektrodes, het potentieel heeft om een therapeutische neurochirurgische optie te worden bij patiënten die lijden aan aHC-geassocieerde symptomen.