Een mucine isovorm-gebaseerde biomerker test om de opvolging en behandeling van inflammatoire darmziekten en gastro-intestinale kankers te verbeteren.

Inflammatoire darmziekten (afgekort als IBD), dikkedarm- en maagkanker zijn aandoeningen met een hoge morbiditeit en leveren een belangrijke bijdrage aan de gezondheidsproblemen wereldwijd. De incidentie van IBD stijgt nog steeds met variatie in het verloop van ziekte. Ondanks er heel wat biologische geneesmiddelen beschikbaar zijn, is er nog steeds een grote groep van patiënten die niet of onvoldoende op een therapie reageren. In een later stadium kan dat leiden tot een operatieve resectie en hebben ze ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van darmkanker. Dikkedarm- en maagkanker zijn wereldwijd één van de meest voorkomende oorzaken van kanker-gerelateerde sterfte. Chemotherapie is de standaardzorg, maar de beperkte effectiviteit en de ontwikkeling van resistentie tegen chemotherapeutica bemoeilijken de behandeling van deze kankertypes. Daarnaast hebben immunotherapie nog niet het gehoopte succes geleverd. Er is dus nood aan de ontwikkeling van nieuwe strategieën. Een manier om de behandeling te verbeteren is zich te concentreren op gepersonaliseerde behandelingen op basis van moleculaire biomerkers die de respons voorspellen, de effectiviteit maximaliseren en bijwerkingen minimaliseren. Herstel van de mucosale darmwand bij therapie is de gouden standaard om de effectiviteit van de behandeling bij IBD na te gaan, maar gevalideerde biomerkers die mucosale heling kunnen monitoren ontbreken momenteel. Bij dikkedarm- en maagkanker werden reeds verschillende biomerkers met prognostisch en predictief potentieel geïdentificeerd. Maar door de genetische variatie binnen beide kankertypes zijn dergelijke merkers niet aanwezig bij de meeste kankerpatiënten, wat resulteert in een beperkte effectiviteit voor klinische toepassing. Kandidaat nieuwe biomerkers voor een betere opvolging van IBD, dikkedarm- en maagkanker, zijn de MUC1 en MUC13 mucines. Deze mucines komen abnormaal tot expressie in het ontstoken weefsel van IBD patiënten en bij een groot aantal maag- en dikkedarmkankerpatiënten. Mucines zijn zeer polymorf en de aanwezigheid van genetische veranderingen in de MUC1 en MUC13 genen kunnen, tijdens het afschrijven van DNA naar mRNA, resulteren in verschillende MUC1 en MUC13 mRNA isovormen. Hoewel de meeste mRNA isovormen zullen vertaald worden in eiwitten met gelijkaardige functie, kunnen andere mRNA isovormen het potentieel hebben om de eiwitfunctie te wijzigen wat resulteert in het ontstaan van ziekte. We hebben onlangs een "proof of concept" studie uitgevoerd waarin we de MUC1 en MUC13 mRNA isovormen hebben aangetoond die geassocieerd zijn met ontsteking in IBD. We willen voortbouwen op deze resultaten en onze zoektocht uitbreiden om de MUC1 en MUC13 mRNA isovormen te identificeren die de opvolging en behandeling van IBD, dikkedarm- en maagkanker verbeteren. Daarom zullen we in dit project een nieuwe biomerker test ontwikkelen en valideren, gebaseerd op MUC1 en MUC13 mRNA isovormen met prognostische en pedictieve waarde, om de uitkomst van de ziekte en de therapierespons te voorspellen. Hiervoor zullen we de MUC1 en MUC13 mRNA isovormen verder ontrafelen die aberrant tot expressie worden gebracht bij patiënten met IBD, dikkedarm- en maagkanker en hun expressieniveaus correleren met klinische parameters om hun prognostisch en predictief potentieel aan te tonen. Daarna zullen we een multiplex RT-qPCR genereren op basis van de geselecteerde isovormen en onze test op weefsel- en vloeibare biopten valideren om de bruikbaarheid van deze isovormen als niet-invasieve prognostische en predictieve biomerkers te evalueren.

Trefwoorden:RNA-DETECTIE, GENETISCHE SCREENING

Disciplines:Gastro-enterologie, Kankerbiologie, Biomarker ontdekking