< Terug naar vorige pagina

Project

Een modelmatige benadering van de drijvende krachten achter attritie-gedreven deracemisatie processen.

Moleculaire chiraliteit is een belangrijke geometrische eigenschap met verreikende implicaties in de farmaceutische, agrochemische en voedingsmiddelenindustrie. Chirale moleculen kunnen voorkomen in twee niet-superponeerbare spiegelbeeldvormen (enantiomeren) die vaak substantieel verschillende biologische effecten hebben. Omdat de meeste chemische syntheses van chirale moleculen leiden tot een equimolair mengsel van beide enantiomeren, ook wel een racemisch mengsel genoemd, is er een grote vraag naar het ontwikkelen van scheidingsprocessen voor enantiomeren. Deracemisatieprocessen zijn een nieuwe klasse van kristallisatie-gebaseerde methoden die een racemische suspensie van conglomeraatkristallen volledig kunnen omzetten in slechts één enkele chiraliteit. Dit kan zowel door mechanische (Viedma-rijping) of thermische behandelingen toe te passen (temperatuurcycli-bevorderde deracemisatie) waarbij kristallen van het te scheiden product in contact blijven met een racemische oplossing. Vergeleken met andere werkwijzen die worden toegepast voor chirale scheiding, zijn bovenstaande methodes voordelig omdat zij geen dure chirale hulpstoffen of uitgebreide kinetische en thermodynamische informatie vereisen. Ze hebben echter andere beperkingen. In het bijzonder, de lange verwerkingstijden, beperkte toepasbaarheid en uitdagende schaalbaarheid. Daarbovenop is de wisselwerking tussen de mechanismen die aan de grondslag van de verschijnselen liggen onvoldoende begrepen, wat hun toepassing in de praktijk belemmert.

Het doel van deze doctoraatsthesis is om met verschillende experimentele en theoretische manieren deze beperkingen te verhelpen. Met betrekking tot het verbeteren van de snelheid van deze processen en het verbeteren van hun productiviteit, worden ultrasone vermaling en microgolfverwarming gebruikt om respectievelijk het deeltjesbreukmechanisme in Viedma-rijping en de verwarmings-koelstappen in temperatuurcycli-bevorderde deracemisatie te intensiveren. De experimenten laten zien dat ultrasone vermaling gecombineerd met toevoeging van entkristallen de conventionele maalkogels in Viedma-rijping kunnen vervangen. Bovendien biedt de vergelijking tussen verschillende soorten malen in deracemiseringsprocessen aanzienlijk mechanistisch inzicht in de rol van afslijting en breuk van kristallijne deeltjes in attritie-versterkte deracemisatie. Op een zelfde manier laat microgolfverwarming gekoppeld met snelle afkoeling nieuwe werkingscondities toe. Hierbij worden er temperatuurcycli met een grootteorde hogere verwarmings- en koelsnelheden gebruikt dan in de conventionele processen. Dit resulteert niet alleen in snellere deracemisatie vanwege een verlaging van de cyclusduur, maar ook in een hogere selectiviteit als gevolg van het geminimaliseerde aantal nevenreacties die de productiviteit verlagen.

Deracemisatieprocessen zijn alleen toepasbaar wanneer de twee enantiomeren afzonderlijk kristalliseren als enantiomere kristallen (conglomeraten). De meeste racemische mengsels (~ 90%) vormen echter een racemische verbinding, waarin enkele kristallen beide enantiomeren bevatten. Daarom is het wenselijk om deracemisatie tot deze verbindingen uit te breiden. Door gebruik te maken van de omstandigheden (temperatuur, oplosmiddel) waarbij de (gesolvateerde) racemische verbinding metastabiel wordt met betrekking tot het conglomeraat, wordt een nieuw proces dat een door oplosmiddel gemedieerde kristallentransformatie van de racemische verbinding tot conglomeraat met deracemisatie combineert ontworpen en geïllustreerd. Het proces wordt vervolgens toegepast om twee chirale modelverbindingen te deracemiseren. De resultaten tonen aan dat dit een veel hogere snelheid mogelijk maakt in vergelijking met de conventionele deracemisatie van conglomeraten, in die mate dat malen kan worden geminimaliseerd. Bovendien breidt het nieuwe proces deracemisatie uit naar een grotere verzameling van verbindingen die kristalliseren als racemische verbindingen en dergelijke transformaties kunnen ondergaan.

     Tenslotte, met het oog op een beter begrip van de mechanismen die betrokken zijn bij deracemisatie, wordt een vereenvoudigd kinetisch model ontwikkeld en gevalideerd om rekening te houden met de fysisch-chemische verschijnselen waarvan gedacht wordt dat ze voorkomen in Viedma-rijping, namelijk kristalgroei en -oplossing van kristallen van verschillende grootte, racemisatie, breuk en enantioselectieve agglomeratie. De modelresultaten verklaren recente experimentele waarnemingen en bevestigen dat de combinatie van bovengenoemde mechanismen het deracemisatieproces zouden kunnen verklaren. Vervolgens wordt het model uitgebreid om rekening te houden met de gecombineerde kristaltransformatie en deracemisatie. Voor het laatste geval wordt aangetoond dat breuk en agglomeratie niet essentieel zijn, op voorwaarde dat de racemisatiereactie de tegenenantiomere moleculen sneller omzet dan ze nucleëren, wat leidt tot een directere omzettingsroute voor het tegenenantiomeer. De resultaten die in dit werk worden gepresenteerd, vergroten het begrip van deracemisatieprocessen en openen de weg naar hun industriële toepassing.

Datum:3 feb 2015 →  7 mrt 2019
Trefwoorden:deracemization, Viedma ripening, crystallization, enantiomers, process intensification, chirality
Disciplines:Analytische chemie, Macromoleculaire en materiaalchemie, Duurzaamheids- en milieutechniek, Katalytische reactietechnieken, Chemisch productontwerp en formulering, Algemene chemische en biochemische ingenieurswetenschappen, Process engineering, Scheidings- en membraantechnologie, Transportfenomenen, Andere (bio)chemische ingenieurswetenschappen
Project type:PhD project