Een geïntegreerde spatiale atlas van de tumor micro-omgeving in vroeg niet-kleincellig longcarcinoom

Immunotherapie gericht op de PD-1/PD-L1 as heeft reeds de behandeling van gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) gerevolutioneerd, en recente studies over het gebruik in het vroege stadium lijken eveneens veelbelovend. Echter hebben enkel een minderheid van ongeselecteerde patiënten voordeel bij deze therapie, en de moleculaire mechanismen die respons bepalen zijn nog niet volledig bekend. Recent hebben single-cell omics technologieën tot grote vooruitgang geleid in het begrip van de verschillen in de tumor micro-omgeving (TME) tussen responders en niet-responders op immunotherapie. Jammer genoeg vernietigen deze technieken de organisatie van het weefsel tijdens de dissociatie en kunnen dus de spatiale relatie tussen cellen niet bepalen. Deze spatiale context is echter cruciaal bij het onderzoeken van de celinteracties binnen de TME. Het voorgestelde PhD project bouwt op de bestaande single-cell expertise van de onderzoeksgroep door nieuwe spatiale omics technologieën toe te passen, met als doel het verkrijgen van een geïntegreerde multi-omic spatiale atlas van de TME in humane NSCLC. Verschillende aanliggende coupes zullen worden gesneden van hetzelfde onbehandelde tumorstaal, zodat elke coupe kan verwerkt worden met een andere spatiale omics technologie; met name transcriptomics (Molecular Cartography, BGI Stereo-seq), proteomics (Akoya PhenoCycler) en metabolomics (MALDI, DESI). De grote computationele uitdagingen die betrokken zijn bij de integratie van deze technologieën zijn het aligneren van de microscoopbeelden en het samenvoegen van moleculaire data met verschillende resoluties. In het geval dat meerdere stalen tegelijk worden geanalyseerd moet ook gecorrigeerd worden voor patiënt-specifieke variatie. Omdat deze computationele problemen nog niet werden opgelost in de literatuur, vormen het aanpasssen van bestaande single-cell methoden en het ontwikkelen van nieuwe computationele technieken een kritisch deel van het voorgestelde project. Het samenvoegen van deze spatiale data met de bestaande kennis en single-cell datasets van het labo staat ons toe om de cellulaire staten van immuun- en stromale cellen gedetailleerd te beschrijven op een manier die voorheen niet mogelijk was in een spatiale context. Deze geïntegreerde celatlas van vroege NSCLC zal leiden tot nieuwe inzichten in de TME en welke rol deze speelt in de respons op immunotherapie.