Een dynamische analyse van de regulatie van de celcyclus in ruimte en tijd

De celcyclus is een erg belangrijk biologisch proces, essentieel voor de ontwikkeling en het overleven van alle organismen. In eukaryoten is de celcyclus gereguleerd door een complex netwerk van genen en eiwitten dat de voortgang van de cyclus controleert. Deze interacties brengen dynamische kenmerken voort, zoals bistabiliteit en tijdsvertraging, die bijdragen tot de coördinatie van de gebeurtenissen in de celcyclus. Wiskundige modellen hebben geholpen om dit complexe samenspel te begrijpen. Deze modellen beschrijven hoe de concentratie en activiteit van de verschillende componenten van het netwerk veranderen doorheen de tijd.

In deze thesis beschrijven we onze resultaten betreffende de verschillende dynamische elementen die een rol spelen in de celcyclus. We bespreken de resultaten in vier hoofdstukken. In het eerste hoofdstuk onderzoeken we de rol van tijdsvertraging in de oscillaties die de vroege embryonale celcyclus aandrijven. Deze tijdsvertraging is aanwezig in de interactie tussen het belangrijke mitotische kinase Cdk1 en het eiwitcomplex APC/C. De vertraging is experimenteel opgemeten, maar de oorsprong en precieze rol ervan zijn nog onduidelijk. We tonen in een eenvoudig model hoe ultrasensitiviteit en tijdsvertraging samen bepalen of oscillaties bestaan. Bovendien illustreren we dat verschillende implementaties van de vertraging de uitkomst van het model veranderen. Op het einde van dit hoofdstuk beschrijven we een methode om een ultrasensitieve respons te veranderen naar een bistabiele respons, en we leggen uit hoe deze methode kan gebruikt worden.

In het tweede hoofdstuk met resultaten tonen we hoe een bistabiele responscurve dynamisch kan veranderen in de tijd. We gebruiken de aanvang van mitose als motiverend voorbeeld om te tonen dat bistabiele responscurves tijdsafhankelijk kunnen worden wanneer verschillende compartimenten toegevoegd worden aan een bestaand celcyclusmodel. Hierna bestuderen we de gevolgen van een veranderende bistabiele omschakeling en tonen dat dit cellulaire overgangen en oscillaties robuuster kan maken.

Het derde resultatenhoofdstuk heeft een experimentele observatie als uitgangspunt, namelijk dat de duur van de vroege embryonale celcyclus een specifieke temperatuursafhankelijkheid heeft. We onderzoeken hoe deze schaling kan verklaard worden aan de hand van de dynamica van de celcyclusoscillator. Hiervoor maken we de reactiesnelheden van twee verschillende celcyclusmodellen temperatuursafhankelijk, en we onderzoeken hoe verschillende gevoeligheden van deze snelheden tot de geobserveerde schaling kunnen leiden. Dit hoofdstuk beschrijft onderzoek dat nog lopende is.

In het laatste hoofdstuk met resultaten plaatsen we de oscillatoren gebaseerd op tijdsvertraging en bistabiliteit in een ruimtelijke context. Ruimtelijke systemen kunnen voortbewegende golven vertonen, die vaak voortgebracht worden door pacemakers. Dit zijn regio's die sneller oscilleren dan hun omgeving. In biologische systemen kunnen zulke golven dienen om informatie over te brengen. Een belangrijke vraag is dus welke aspecten van de oscillator en van de pacemaker de snelheid van de golven bepalen. We beantwoorden deze vraag aan de hand van numerieke simulaties en analytische berekeningen. Zo tonen we dat de aanwezigheid van uiteenlopende tijdsschalen belangrijk is voor de snelheid, maar alleen voor de oscillator gebaseerd op bistabiliteit. We leggen ook uit hoe de grootte en het frequentieverschil van de pacemaker invloed uitoefenen op de snelheid van de golven en op de snelheid waarmee deze golven het medium overnemen. Op het einde van dit hoofdstuk bekijken we kort wat er gebeurt in een systeem waarin meerdere pacemakers in competitie zijn om het medium over te nemen.