< Terug naar vorige pagina
Project
Development of Computational Methods to Detect Copy Number Alterations in Human Genomes (Ontwikkeling van wiskundige methoden voor de detectie van veranderingen in kopieaantal in menselijk genomen)
Het afgelopen decennium werden geavanceerde array-technieken ontwikkeldom de moleculaire structuur van het volledige menselijke genoom te onderzoeken. Dit met het oog op het in kaart brengen van gengerelateerde ziekten bij de mens. De hoge complexiteit van de grote hoeveelheid biologische gegevens afkomstig van deze innovaties stelt de medische wereld voornieuwe uitdagingen. Gerichte en efficiënte rekenkundige benaderingen enanalysemethoden zijn immers essentieel voor het vinden van de juiste antwoorden. Dit proefschrift richt zich op de ontwikkeling van wiskundige methoden voor het analyseren van wijzigingen in het aantal kopieën in menselijke genomen.
Normaal gesproken bevat het menselijk genoom twee kopieën van eenzelfde chromosoom, geërfd van elke ouder. In hetonderzoek naar veranderingen in het aantal kopieën wordt er gezocht naar regios in het genoom met een kopieaantal dat niet gelijk is aan twee.Genoomverkenning van regios met wijzigingen in het kopieaantal is belangrijk, omdat een deel van deze zones vermoedelijk relevant zijn met betrekking tot de onderliggende mechanismen van aandoeningen.
Dit proefschrift bestaat uit twee delen. Het eerste deel beschrijftde ontwikkeling van wiskundige methoden voor de detectie van veranderingen in kopieaantal in genomen afkomstig van een enkele cel. Genoom onderzoek waarbij DNA materiaal geëxtraheerd wordt uit een enkele cel in plaats van uit een grote hoeveelheid aan cellen is een nieuw onderzoeksgebied. Array data van het genoom van een cel bevat vaak veel artefacten veroorzaakt door de amplificatie van een beperkte hoeveelheid DNA materiaal.We ontwikkelen een nieuwe kanaal-kloon normalisatie voor de verwerking van deze complexe een-cel data en corrigeren genoomartefacten. Door het testen van deze technieken aan de hand van experimenteel gevalideerde genomen, tonen we aan dat de nauwkeurigheid van de detectie van kopieaantal wijzigingen aanzienlijk verbeterd wordt na kanaal-kloon normalisatie. We passen deze methode toe op blastomeren die geëxtraheerd werden uit nog niet geïmplanteerde menselijke embryos om chromosoom-instabiliteit in het delingsstadium van deze embryos op te sporen.
Het tweede deel van dit proefschrift richt zich op de analyse van allel-specifieke kopieaantal
wijzigingen in kankergenomen en de identificatie van kanker gerelateerde genen. Kankergenomen zijn genomen die men kan vinden in kankercellen. Aangezien kankercellen het resultaat zijn van geaccumuleerde mutaties is het vanzelfsprekend om te zoeken naar genen die zich bevinden in gemuteerde regios binnen kankergenomen. De eerder ontwikkelde ASCAT methode voor de detectie van allel-specifieke kopieaantal wijzigingen breiden we uit naar subklonale populaties van kankercellen en we passen deze methode toe op publiek beschikbare SNParray data. Dit resulteert in een grote verzameling van patiëntspecifieke profielen met kopieaantallen van in totaal 12 types van kanker. Door het vergelijken van deze profielen observeren we tumortype specifieke patronen en identificeren we 89 kanker gerelateerde regios, waaronder gekende en kandidaat kankerverwekkende genen. Ons onderzoek toont een spectaculair landschap van kankergenomen verspreid over verschillende vormen van kankers en biedt waardevolle aanwijzingen voor toekomstigkankeronderzoek.
Tenslotte presenteert dit proefschrift verschillende wiskundige methoden om afwijkingen op te sporen via DNA extractie van een-cel genomen en van kankergenomen. Het helpt biologen en artsen om een meer omvattende kennis te verwerven over het menselijk genoom.
Normaal gesproken bevat het menselijk genoom twee kopieën van eenzelfde chromosoom, geërfd van elke ouder. In hetonderzoek naar veranderingen in het aantal kopieën wordt er gezocht naar regios in het genoom met een kopieaantal dat niet gelijk is aan twee.Genoomverkenning van regios met wijzigingen in het kopieaantal is belangrijk, omdat een deel van deze zones vermoedelijk relevant zijn met betrekking tot de onderliggende mechanismen van aandoeningen.
Dit proefschrift bestaat uit twee delen. Het eerste deel beschrijftde ontwikkeling van wiskundige methoden voor de detectie van veranderingen in kopieaantal in genomen afkomstig van een enkele cel. Genoom onderzoek waarbij DNA materiaal geëxtraheerd wordt uit een enkele cel in plaats van uit een grote hoeveelheid aan cellen is een nieuw onderzoeksgebied. Array data van het genoom van een cel bevat vaak veel artefacten veroorzaakt door de amplificatie van een beperkte hoeveelheid DNA materiaal.We ontwikkelen een nieuwe kanaal-kloon normalisatie voor de verwerking van deze complexe een-cel data en corrigeren genoomartefacten. Door het testen van deze technieken aan de hand van experimenteel gevalideerde genomen, tonen we aan dat de nauwkeurigheid van de detectie van kopieaantal wijzigingen aanzienlijk verbeterd wordt na kanaal-kloon normalisatie. We passen deze methode toe op blastomeren die geëxtraheerd werden uit nog niet geïmplanteerde menselijke embryos om chromosoom-instabiliteit in het delingsstadium van deze embryos op te sporen.
Het tweede deel van dit proefschrift richt zich op de analyse van allel-specifieke kopieaantal
wijzigingen in kankergenomen en de identificatie van kanker gerelateerde genen. Kankergenomen zijn genomen die men kan vinden in kankercellen. Aangezien kankercellen het resultaat zijn van geaccumuleerde mutaties is het vanzelfsprekend om te zoeken naar genen die zich bevinden in gemuteerde regios binnen kankergenomen. De eerder ontwikkelde ASCAT methode voor de detectie van allel-specifieke kopieaantal wijzigingen breiden we uit naar subklonale populaties van kankercellen en we passen deze methode toe op publiek beschikbare SNParray data. Dit resulteert in een grote verzameling van patiëntspecifieke profielen met kopieaantallen van in totaal 12 types van kanker. Door het vergelijken van deze profielen observeren we tumortype specifieke patronen en identificeren we 89 kanker gerelateerde regios, waaronder gekende en kandidaat kankerverwekkende genen. Ons onderzoek toont een spectaculair landschap van kankergenomen verspreid over verschillende vormen van kankers en biedt waardevolle aanwijzingen voor toekomstigkankeronderzoek.
Tenslotte presenteert dit proefschrift verschillende wiskundige methoden om afwijkingen op te sporen via DNA extractie van een-cel genomen en van kankergenomen. Het helpt biologen en artsen om een meer omvattende kennis te verwerven over het menselijk genoom.
Datum:27 okt 2008 → 22 mei 2013
Trefwoorden:Array CGH Data
Disciplines:Toegepaste wiskunde, Statistische en numerieke methoden
Project type:PhD project