De rol van TRPM4 in hippocampus-afhankelijke plasticiteit en leren: een elektrofysiologische, gedragsmatige en fMRI-gebaseerde benadering

Hippocampale lange-termijn potentiatie (LTP) is uitgebreid bestudeerd als een cellulair model voor leren en geheugen. Inductie van LTP in the Schaffer collaterale commissurale baan van de hippocampale CA1 regio gaat typisch gepaard met postsynaptische calcium aanvoer met daaropvolgend activatie van kinases die leiden tot een lange termijn toename van synaptisch vermogen. Een nieuwe speler in synaptische plasticiteit is het Transient Receptor Potential M4 (TRPM4) kanaal, een door calcium geactiveerd niet-selectief kation kanaal dat niet permeabel is voor calcium zelf. 

In deze studie werd gebruik gemaakt van TRPM4 knockout (Trpm4-/-) ratten om de rol van TRPM4 in vivo te onderzoeken in intacte hersenen. Hiervoor bestudeerden we hippocampale synaptische plasticiteit d.m.v. chronische elektrofysiologische metingen in vrij-bewegende ratten, hippocampus-afhankelijk leren in een batterij gedragstesten en hippocampaal-corticale connectiviteit a.d.h.v. fMRI. De elektrofysiologische experimenten wijzen op differentiële betrokkenheid van TRPM4 in LTP afhankelijk van de sterkte van het inductie protocol, suggererend op de aanwezigheid van veranderingen in het mechanisme van LTP bij een trpm4 deletie. Dit werd bevestigd door een uitgebreide analyse van LTP kinetica m.b.v. discrete-time transfer function modellen. Algemeen gedrag zoals gemeten in de open field test, de light-dark box en de elevated plus maze vertoonde geen abnormaliteiten in Trpm4-/- ratten. Spatiaal leren in de Barnes maze was aangetast voor Trpm4-/- dieren o.w.v. verminderd spatiaal referentie leren en aangetast werkgeheugen. Echter, spatiaal leren in de Morris Water Maze bleek gevrijwaard. Tenslotte werd na LTP inductie in het CA1 gebied de elektrofysiologische activiteit in CA1 alsook het fMRI BOLD signaal over het gehele brein simultaan gemeten. Hierbij werden stimulus-gerelateerde BOLD signalen gevonden in de rechter en linker dorsale hippocampus en eveneens in de prefrontale cortex. Het algemene activatiepatroon zoals gereflecteerd door het BOLD signaal was gelijkaardig in beide groepen. Echter, het initiële BOLD signaal in het gestimuleerde hippocampaal gebied was significant sterker in Trpm4-/- ratten vergeleken met controles.

Onze bevindingen op cellulair, gedragsmatig en systeem niveau wijzen op een belangrijke rol voor TRPM4 in specifieke types synaptische plasticiteit en leren, maar niet voor hippocampaal-extrahippocampale netwerk activatie.