De rol van post-translationele modificaties in de generatie van neo-autoantigenen in type 1 diabetes

Type 1 diabetes (T1D) is een autoimmuunziekte waarbij het immuunsysteem de insuline-producerende beta-cellen van de pancreas vernietigt. Dit leidt tot een tekort aan insuline. Wij en anderen hebben recent bewijs geleverd voor het feit dat citrullinatie een rol speelt in T1D: gecitrullineerd glucose-regulated protein 78 (GRP78) en glutamic acid decarboxylase 65kDa (GAD65) zijn autoantigenen in T1D, respectievelijk in muizen en mensen. Citrullinatie is een post-translationele modificatie waarin een arginine residu wordt omgezet in een citrulline residu. Deze enzymatische reactie wordt uitgevoerd door peptidylarginine deiminases (PADs). Hoewel PAD enzymes nodig zijn voor fysiologische processen, is een foutieve regulatie in de activiteit van PADs sterk gecorreleerd met het ontstaan en de voortzetting van verschillende autoimmuunziektes. De algemene onderzoeksvraag van dit project was om te begrijpen hoe citrullinatie bijdraagt tot de pathogenese van T1D en hoe deze kennis ingezet kan worden in de kliniek. Door in silico tools, humane primaire eilandjes en perifere bloed mononucleaire cellen van T1D patiënten te gebruiken hebben we aangetoond dat gecitrullineerd GRP78 ook een antigen is in T1D patienten. Daarenboven hebben we aangetoond, door gebruik te maken van non-obese diabete (NOD) muizen, een muizenmodel voor T1D, dat systemische inhibitie van citrullinatie het ontstaan van diabetes kan voorkomen door het moduleren van immuun netwerken. Ten derde verminderde vaccinatie met een gecitrullineerd GRP78 peptide diabetes incidentie in NOD muizen door een inductie van regulerende T-cellen. Als besluit kunnen we stellen dat dit PhD project de belangrijke rol van de post-translationele modificatie citrullinatie in T1D bevestigt en het potentieel van deze modificatie voor T1D behandeling aantoont.