De rol van mucosale integriteit en van laag-gradige inflammatie in functionele dyspepsie.

Functionele dyspepsie (FD) is een veel voorkomende functionele gastrointestinale aandoening die gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van symptomen in de maagstreek. Tijdens routine endoscopisch onderzoek wordt er in FD patiënten geen organische oorzaak gevonden die de symptomen zou kunnen verklaren, vandaar de term functioneel. De pathofysiologie van de aandoening is bovendien grotendeels onduidelijk, waardoor de ontwikkeling van effectieve behandelingen uitblijft. De aandoening heeft aanzienlijke implicaties voor zowel de patiënt als de gezondheidszorg, wat het belang van verder onderzoek naar de ontstaansmechanismen van FD benadrukt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat FD een heterogene aandoening is; zoduidt de grote verscheidenheid aan symptomen op diverse pathofysiologische mechanismen. Studies hebben de aanwezigheid van verschillende afwijkingen in de maag en meer recent in het duodenum van FD patiënten aangetoond. Of deze veranderingen een cruciale rol spelen in het ontstaan van dyspeptische symptomen moet evenwel nog verder onderzocht worden. Hetdoel van dit doctoraatproefschrift was dan ook om de rol van de duodenale abnormaliteiten in de pathofysiologie van FD te bestuderen.</>
In de meerderheid van FD patiënten induceert of verergert voedselinname de klachten. Of deze postprandiale symptomen ontstaan in de maag of in de dunne darm is echter ongekend. We evalueerden daarom het tijdsverloop vandyspeptische symptomen na een maaltijd en vergeleken de intensiteit vandeze symptomen tijdens de aanwezigheid van voedsel in de maag met de symptoomscores wanneer voedsel aanwezig was in de dunne darm. We toonden aan dat de maag een belangrijke rol blijkt te spelen in het ontstaan van een vol gevoel na de maaltijd, een opgeblazen gevoel en boeren, terwijl een brandend gevoel in de bovenbuik en pijn in de bovenbuik veroorzaakt kunnen worden in de dunne darm. Aangezien deze resultaten impliceren datde dunne darm bijdraagt aan het ontstaan van dyspeptische symptomen, hebben we de rol van het duodenum in FD verder onderzocht. Enkele studies hebben de aanwezigheid van laag-gradige inflammatie in het duodenum van FD patiënten aangetoond. Tot op heden is de oorzaak van deze laag-gradige inflammatie echter nog niet bekend, maar onze hypothese was dat FD patiënten een verminderde duodenale barrière functie hebben. Een verhoogde permeabiliteit kan resulteren in een verhoogde passage van luminale antigenen door het epitheel naar de lamina propria. Op deze manier kunnen immuunresponsen in de lamina propria ontstaan, wat kan leiden tot laag-gradige inflammatie. We vonden dat de integriteit van routine endoscopischeduodenale biopten van FD patiënten zowel functionele als structurele afwijkingen vertoonden die duidden op verhoogde permeabiliteit. We hebben ook ontdekt dat patiënten een verhoogd aantal mestcellen en eosinofielenhebben in de lamina propria van het duodenum, wat bovendien geassocieerd was met de veranderingen in duodenale integriteit. Vervolgens onderzochten we de activering van mestcellen en eosinofielen in FD patiënten en hebben ultrastructurele verschillen in degranulatie aangetoond. Aangezien FD gekarakteriseerd is door verhoogde duodenale permeabiliteit en laag-gradige inflammatie, is het belangrijk om te achterhalen welke mechanismen hieraan ten grondslag liggen. Een mogelijke oorzaak is duodenaal zuur, aangezien een verhoogde blootstelling aan zuur in het duodenum is aangetoond in FD patiënten. </>Om dit te onderzoeken hebben we het duodenumvan gezonde vrijwilligers geperfundeerd met zuur gedurende 30 min en hebben aangetoond dat duodenale zuurperfusie de epitheliale integriteit verstoord en mestcellen activeert.</></></>
In deze thesis hebben we specifieke dunne darm symptomen geïdentificeerd</>, waardoor de mogelijke pathofysiologische rol van het duodenum in FD onderstreept wordt. Onze studie is van bijzonder belang, omdat we als eersten een verhoogde duodenale permeabiliteit in FD patiënten aantoonden. We bevestigden daarnaast de betrokkenheid van een inflammatoir mechanisme in de pathofysiologie van FD en rapporteerden dat dit geassocieerd kan zijn met veranderde duodenale barrièrefunctie. Bovendien hebben we aangetoond dat een verhoogde duodenale zuurblootstelling een potentieel mechanisme is in de ontwikkeling van verminderde duodenale integriteit en immuunactivatie. Deze resultaten betwisten het klassieke paradigma dat het gastrointestinaal stelsel van FD patiënten geen structurele afwijkingen vertoond en bewijzen datFD een organische in plaats van een functionele aandoening is. Op basis van onze bevindingen kan gesuggereerd worden dat inhibitoren van mestcel activatie, stabilizatoren van cel-cel adhesie proteïnen en zuurremmers een mogelijke therapie zijn voor de behandeling van FD.</></>

Trefwoorden:Functional dyspepsia, Duodenum, Mucosal integrity, Visceral hypersensitivity, Low-grade inflammation, Motor control

Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen, Gastro-enterologie en hepatologie, Endocrinologie en metabole ziekten

Project type:PhD project