De rol van MUC13 signalisatie op epitheliale barrière verstoring bij gastro-intestinale aandoeningen.

Gastro-intestinale aandoeningen, zoals inflammatoire darmziekten (IBD) en Helicobacter-gerelateerde maagpathologieën (met in het bijzonder maagkanker), zorgen nog steeds voor heel wat de gezondheidsproblemen wereldwijd. Er wordt aangenomen dat verhoogde gastro-intestinale mucosale permeabiliteit een belangrijke rol speelt in het onstaan van deze aandoeningen. Overexpressie van membraangebonden mucines kan de integriteit van deze mucosale barrière verstoren. Eén ervan is het MUC13 mucine. Dit mucine, dat in normale omstandigheden in de darm tot expressie komt en maar heel weinig in de maag, is aanzienlijk verhoogd in expressie in de ontstoken maag en meer bepaald in het adenocarinoma stadium en de pre-stadia van maagkanker. Afwijkende expressie van MUC13 wordt ook gezien bij IBD patiënten. Deze bevindingen tonen het belang aan van het pro-inflammatoire karakter van MUC13 en bijkomend onderzoek is noodzakelijk. Als eerste doelstelling (werkpakket 1 (WP1)) wensen we het belang van MUC13 signalisatie te onderzoeken tijdens inflammatie. In het bijzonder zal de rol van MUC13 in epitheliale celdood onderzocht worden en zullen de signaalmoleculen die de expressie van dit mucine reguleren in kaart gebracht worden. Hiervoor zal er gebruik gemaakt worden van maagkanker en colitis modellen. Abnormale expressie van transmembranaire mucines kan leiden tot verhoogde gastro-intestinale barrière permeabiliteit door de cel polariteit en cel-cel interacties te verstoren wat kan resulteren in een verlies van tight junctions. Tight junction formatie is afhankelijk van het PAR3-PAR6-aPKC (PAR) complex. Verstoring van het PAR complex kan geïnduceerd worden door receptor tyrosine kinases die op hun beurt geactiveerd kunnen worden door transmembranaire mucines. Daarnaast is het neuropeptide VIP, dat ook een belangrijke rol speelt in de regulatie van tight junction en mucine expressie, verstoort tijdens inflammatie. Als tweede doelstelling van dit project (WP2) willen we dus onderzoeken in welke mate MUC13 overexpressie een impact heeft op de integriteit van de gastro-intestinale barrière. Meer bepaald zal er nagegaan worden of MUC13 een rol speelt in receptor tyrosine kinase activatie en in de verstoring van het PAR complex en VIP signalisatie. Hiervoor zal er gebruik gemaakt worden van immunoprecipitatie, microscopische en transfectie technieken en in vivo modellen. Tenslotte (WP3) zal de expressie van MUC13 en de "key" moleculen betrokken in MUC13-geïnduceerde barrière verstoring gevalideerd worden in een translationele set-up adhv van biopten afkomstig van patiënten met maagaandoeningen en IBD. Dit kan resulteren in nieuwe strategieën om deze ziekten te behandelen alsook in de identificatie van nieuwe diagnostische merkers.

Trefwoorden:INFLAMMATOIRE DARMZIEKTE, MUISMODELLEN, GASTRO-INTESTINALE INFLAMMATIE, MAAGAANDOENINGEN

Disciplines:Gastro-enterologie en hepatologie, Fysiologie, Cellulaire signaaltransmissie