< Terug naar vorige pagina

Project

De rol van de paraoxonase genfamilie in obesitas en obesitas-geassocieerde leverziekten na blootstelling aan omgevingspolluenten of medische interventies.

Obesitas is een belangrijk gezondheidsprobleem, enerzijds door de toenemende prevalentie en anderzijds vanwege de bijbehorende morbiditeit. Het wordt geassocieerd met vetophoping in vetweefsel en niet-vetweefsel zoals lever en skeletspier. Ectopisch vet in de lever (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) leidt tot dyslipidemie en insulineresistentie, en een verhoogd risico op de ontwikkeling van diabetes type 2. Naast calorierijke voeding en gebrek aan lichaamsbeweging, wordt ook blootstelling aan pesticiden en endocrien verstorende chemische stoffen vandaag steeds meer erkend als een "obesogene" risicofactor. Uit recente genoom- en epigenoomwijde associatiestudies blijkt bovendien dat er een belangrijke wisselwerking is tussen vele obesitas-geassocieerde genetische varianten en omgevingsfactoren (voeding, pesticiden, lichaamsbeweging, alcoholgebruik, roken, drugs, medicijnen) met DNA methylatieveranderingen op proximale promotors en enhancers. Zo hebben we onlangs een sterke associatie vastgesteld tussen het paraoxonase 1 (PON1) p.Q192R genotype, pesticide blootstelling en epigenetische (her)programmering van endocriene signaalwegen verantwoordelijk voor obesitas en hoog lichaamsvetgehalte.PON(1-3) eiwitten hydrolyseren verschillende pesticiden, een aantal exogene en endogene lactonen en metaboliseren toxische geoxideerde low/high density lipoproteïnen (LDL en HDL). Een daling van PON(1-3) expressie resulteert echter in een ongunstige vetstofwisseling, is een belangrijke risicofactor voor cardiometabolische ziekte en is onlangs ook vastgesteld bij kinderen en volwassenen met obesitas, leversteatose en het zwaardere subtype van steatohepatitis. Gezien de cruciale rol van PON-eiwitten bij de bescherming tegen schadelijke vervuiling en pesticide blootstelling in het milieu en obesitas, is er een dringende behoefte aan verder moleculair en klinisch onderzoek naar de (epi)genetische regulatiemechanismen betrokken bij PON(1-3) expressie.In deze GOA, willen we verder onderzoek doen naar het verband tussen klinisch gekarakteriseerde obesitas fenotypes met genetische PON(1-3)-varianten (SNP polymorfismen, gencopij varianten), overeenkomstige epigenetische DNA-methylatieveranderingen in het PON(1-3) locus en PON(1-3) expressie in bloed, lever, vet- of serum-stalen van klinische patiënten-cohorten gediagnosticeerd met obesitas, NAFLD /NASH en dit in relatie tot pesticide blootstelling of een medische behandeling (liraglutide of bariatrische chirurgie). Functioneel onderzoek naar de genetische-epigenetische wisselwerking bij PON(1-3) expressie na blootstelling aan pesticiden of na medische ingrepen zal verder worden onderzocht in relatie tot de biochemische parameters van obesitas / leversteatose /vetceldifferentiatie in celmodellen in vitro en in een zebravismodel in vivo.Als zodanig, kan een beter begrip van variabele PON(1-3) regulatie van obesitas-geassocieerde fenotypes door schadelijke pesticiden of interventiestrategieën nieuwe perspectieven bieden om obesitas te voorkomen en/of de cardiometabole gezondheid te bevorderen.
Datum:1 jan 2019 →  Heden
Trefwoorden:LEVERSTEATOSE, EPIGENETICA, ZWAARLIJVIGHEID, GENETICA
Disciplines:Epigenetica, Endocrinologie