De rol van BMP signaaltransductie in arterioveneuze endotheliale specificatie.

Endotheelcellen die het lumen van arterieën, venes en lymfevaten aflijnen, vertonen specifieke functionele, morfologische en moleculaire karakteristieken om te voldoen aan de diversiteit van functies en omgevingssignalen in elk vaatbed. Deze endotheliale heterogeniteit is niet enkel genetisch bepaald vroeg in de ontwikkeling (intrinsieke factoren), maar wordt ook beïnvloed door de veranderende omgeving (extrinsieke factoren). Een beter inzicht in de moleculaire onderbouw van deze macrovasculaire heterogeniteit kan bijdragen tot de ontwikkeling van aangepaste arteriële, veneuze en lymfatische – en daardoor meer efficiënte – revascularisatie therapieën.

We identificeerden hier Msx1 als een geconserveerde arterieel-specifieke transcriptiefactor, die gereëxprimeerd werd in de 3 vasculaire lagen van collaterale arterieën na ligatie van de femorale arterie, een muismodel voor perifeer arterieel vaatlijden. De collaterale remodelering tijdens perifeer arterieel vaatlijden is beperkt tot de arteriële arm van onze bloedsomloop en is van cruciaal belang voor het herstel van de bloedtoevoer. Na een arteriële occlusie stijgt de bloedtoevoer en daarmee gepaard gaand ook de schuifkracht op het endotheel van bestaande collaterale arteries, wat de collaterale remodelering initieert. We toonden aan dat Msx1 expressie aangestuurd werd door schuifkracht zowel in ons in vitro als in vivo zebravis model en dat deze inductie gereguleerd werd door de Alk6/Bmpr2/Eng – Smad1/5/8 signaleringscascade. De responsiviteit van Msx1 op oscillatoire bloedstromingscondities was ook verenigbaar met de geobserveerde Msx1 expressie in vertakkingspunten van bloedvaten, en we toonden aan dat Msx1 een intrinsieke rol speelt in het vertakkingsproces. Verder hadden endotheelcellen die geactiveerd werden door een toegenomen bloedstroming een verhoogde expressie van BMP2 en BMP6, die de Msx1 inductie in de gladde spiercellaag van collaterale arterieën zou kunnen teweegbrengen.

Herstel van de bloeddoorstroming en collaterale remodelering waren significant verminderd in endotheel-specifieke gecombineerde Msx1/2 knock-out muizen. Mechanistisch verbond Msx1 de door arteriële bloedtoevoer verwekte stimulus met de arteriogene remodelering door het endotheel, maar niet de gladde spiercellaag te activeren naar een pro-inflammatoire status, aangezien endotheel- maar niet gladde spiercel-specifieke Msx1/2 knock-out muizen een verminderde witte bloedcel infiltratie hadden naar collaterale arterieën na ligatie van de femorale arterie. Deze verminderde infiltratie in endotheel-specifieke Msx1/2 knock-out muizen was te wijten aan een verminderde expressie van Icam1 en Vcam1, wiens expressie ook in vitro gedreven werd via promoter binding door Msx1.

Onze bevindingen tonen aan dat de arteriële schuifkrachten ten gevolge van verhoogde bloedstroom de expressie van de arterieel-specifieke transcriptiefactor Msx1 induceren, die een inflammatie-gemedieerde arteriogene remodeleringsrespons activeert in de achterpoten van muizen blootgesteld aan perifeer arterieel vaatlijden. De identificatie van de eerste arterieel-specifieke schakel in deze mechanotransductie respons kan bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe strategieën om de collaterale bloedvoorziening van patiënten met perifeer arterieel vaatlijden te verbeteren.