De oncogene activatie en therapeutische inhibitie van PIM1 in T-cel lymfoblastisch lymfoom

T-cel acuut lymfoblastisch lymfoom (T-LBL) is een agressief neoplasma waarvan wordt gedacht dat het gerelateerd aan T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL). Hoewel er een aantal genetische factoren zijn gemeenschappelijkheden tussen T-ALL en T-LBL, kan de stratificatie van de T-ALL-risicogroep niet worden geëxtrapoleerd naar T-LBL-patiënten, wat suggereert dat de twee biologisch verschillende entiteiten zijn. Niettemin, beide T-ALL en T-LBL worden behandeld met behulp van geïntensiveerde chemotherapie die gepaard gaat met vaak slopende
toxiciteit. Verdere vooruitgang in de behandeling van deze maligniteiten vereist de ontwikkeling van effectieve gerichte medicijnen.
De identificatie van PIM1-translocaties en verhoogde PIM1-niveaus in T-LBL suggereren een belangrijke oncogene rol voor dit serine / threonine kinase tijdens T-celtransformatie in T-LBL. Niettemin, het exacte moleculaire mechanisme waarmee PIM1 bijdraagt ​​aan de pathologie van deze ziekte blijft onduidelijk. In dit project veronderstellen we dat PIM1 een intrinsiek onderdeel vormt van het moleculaire circuit dat dat wel is verstoord in de pathogenese van T-LBL. We zijn ervan overtuigd dat PIM1-activering kritisch is betrokken bij een of meer oncogene transcriptionele programma's die bijdragen aan de kwaadaardige transformatie van T-cel voorlopercellen. Daarom verwachten we dat PIM1 een a vertegenwoordigt kwetsbaar doelwit voor therapeutische interventie met verminderde toxiciteit en kleine bijwerkingen als gevolg van
specifieke targeting van kankercellen.