De metabole vereisten van borstkanker tijdens de kolonisatiefase van metastase

De vorming van metastases is de belangrijkste oorzaak van kanker–gerelateerde sterfte. Kanker is een progressieve ziekte die bestaat uit een cascade van verschillende stadia, elk gekarakteriseerd door een specifiek fenotype van kankercellen. De progressie van tumorvorming naar uiteindelijke uitzaaiingen start wanneer cellen uit de primaire tumor het omliggende weefsel binnen dringen en daarna andere organen bereiken via de bloedbaan. Hier transformeren de kankercellen in een continu proces.  Allereest ondergaan ze eerst een periode van dormantie en overleving, alvorens ze het orgaan koloniseren en volwaardige metastases opbouwen. Het is geweten dat deze verschillende stadia gekenmerkt zijn door veranderende metabole noden en een modulatie van het metabool programma van de cellen. Ondanks deze kennis zijn de specifieke metabole vereisten tijdens dit proces zeer slecht beschreven. Nochtans zijn deze laatste stappen in kankerprogressie zeer belangrijk vanuit een klinisch perspectief. Patiënten ondergaan vaak pas een chirurgische ingreep ter verwijdering van de primaire tumor wanneer de kankercellen al geïnfiltreerd zijn in de omliggende weefsel, maar wanneer ze nog geen orgaan hebben gekoloniseerd.

Wanneer kankercellen veranderen van een “toestand van infiltratie ”, waarmee een ééncellig stadium of cluster van cellen wordt aangeduid, naar een “toestand van kolonisatie”, waarmee een stadium van micrometastase wordt aangeduid, moeten ze voornamelijk hun extracellulaire matrix (ECM) aanpassen. Dit laat de cellen toe groei- en overlevingssignalen aan te schakelen, en om 3D structuren, namelijk micrometastases, te vormen. De doelstelling van deze thesis was daarom om te onderzoeken hoe de metabolisatie van nutriënten de groei van koloniserende kankercellen ondersteunt, en of ook de vorming van de vernieuwde ECM gereguleerd is door het cellulair metabolisme. We hebben beide doelstellingen onderzocht in een model van borstkanker met uitzaaiingen naar de long.

In een eerste deel hebben we onderzocht hoe de metabolisatie van nutriënten koloniserende borstkankercellen ondersteunt. We hebben ontdekt dat borstkankercellen specifiek de metabolisatie van het aminozuur proline nodig hebben tijdens de kolonievorming. We beschrijven in deze thesis dat proline dehydrogenase (PRODH)—afhankelijke energie productie, in de vorm van ATP, de voornaamste reden is van het verhoogde verbruik van proline. Verder hebben we aangetoond dat de inhibitie van PRODH voldoende is om kolonievorming te voorkomen in een in vitro testmodel. Deze data lijkt ook relevant voor reële metastasevorming. We hebben namelijk kunnen aantonen dat het proline katabolisme verhoogd is in de metastases van zowel patiënten als muizen. Uiteindelijk hebben we kunnen aantonen dat de inhibitie van PRODH long metastasevorming tegengaat in een orthotopisch muis model voor borstkanker.

In een tweede deel hebben we onderzocht of de hervorming van de ECM tijdens de kolonisatie ook metabool gereguleerd is. We hebben ontdekt dat pyruvaat-afgeleide α-ketoglutaraat essentieel is voor de ECM-hervorming door koloniserende borstkankercellen. We hebben specifiek kunnen aantonen dat α-ketoglutaraat het enzym prolyl-4-hydroxylase (P4HA) activeert. Dit enzym katalyseert de snelheidsbepalende reactie verantwoordelijk voor de depositie van de belangrijkste ECM-component, namelijk collageen. Gebaseerd op deze bevindingen hebben we kunnen aantonen dat het depriveren van de kankercellen van pyruvaat een zeer sterke reductie van de collageendepositie in koloniserende cellen teweegbrengt, een observatie waar we ook klinische aanwijzingen voor hebben in borstkanker-afgeleide metastases.

Met beide delen tonen we in deze thesis twee nieuwe en metabole doelwitten aan voor kankertherapie, waarvan beide een groot potentieel hebben om metastasevorming te voorkomen. Nieuwe studies zijn nu nodig om deze bevindingen te vertalen naar een therapie die de patiënt ten goede komt.