< Terug naar vorige pagina

Project

De bijdrage van genetica en mitochondriaal DNA tot vroegtijdige cardiovasculaire veroudering en ziekte: een populatiestudie

Hartfalen (HF) is een progressieve aandoening, waarbij cardiovasculaire risicofactoren asymptomatische, maar schadelijke, veranderingen in het linker ventrikel (LV) veroorzaken die uiteindelijk leiden tot symptomen van HF en fysieke beperkingen. De genetische en moleculaire mechanismen achter dit progressief verslechteren van de hartfunctie zijn onvoldoende gekend.

De progressie van LV dysfunctie wordt geassocieerd met veranderingen in zowel de energieproductie als de energieconsumptie van het hart. Mitochondria zijn de voornaamste adenosine trifosfaat (ATP) producerende celorganellen in het myocard en bevatten verscheidene kopieën van circulair mitochondriaal DNA (mtDNA) die gevoelig zijn voor oxidatieve schade. In de vroege ontwikkeling van HF zou schade aan het mtDNA van dysfunctionele mitochondria kunnen resulteren in een afname in mtDNA inhoud (d.i. de hoeveelheid mtDNA ten opzichte van cellulair DNA). Aan de andere kant hangen de contractie en relaxatie van cardiomyocyten af van de elektrolytenbalans en de membraanpotentiaal overheen de celmembranen. De elektrolytische gradiënt wordt tot stand gebracht door transmembranaire kanalen en ATP-afhankelijke pompen. Een sterke daling in mitochondriale ATP-productie leidt tot de inhibitie van de Na-K-ATPase en tot beschadiging van de LV functie. Aangezien zowel de energie producerende mitochondria als de energie consumerende elektrolytenpompen een pathofysiologische invloed hebben op LV functie, loont het de moeite om biologische merkers van mitochondriale functie en genetische polymorfismen verder te onderzoeken.

Verder bouwend op grootschalige Europese populatiestudies rond cardiovasculaire fenotypering en uitkomst, onderzoekt dit doctoraatsproject de genetische en mitochondriale invloed op LV structuur en/of functie. Met een epidemiologische aanpak willen wij: (1) bepalen of genetische factoren bijdragen tot LV diastolische dysfunctie zoals vastgesteld aan de hand van echocardiografische Dopplersnelheden, (2) de associaties nagaan tussen LV functie en mutaties in ATP12A, een gen dat een subeenheid codeert van een ATPase dat kan functioneren als NA+/K+ pomp, (3) de mtDNA inhoud bepalen in het bloed van de algemene populatie, (4) onderzoeken of echocardiografische indexen van LV structuur en functie geassocieerd zijn met mtDNA inhoud gemeten in perifere bloedcellen, (5) de relatie onderzoeken tussen mtDNA inhoud en circulerende metabolieten en inflammatie, (6) in patiënten met symptomatisch HF de relatie testen tussen mtDNA inhoud gemeten in cardiomyocyten enerzijds en in perifere bloedcellen anderzijds.

 

Datum:1 okt 2013  →  28 jun 2017
Trefwoorden:Cardiovascular epidemiology, Cardiovascular genetics, Mitochondrial DNA
Disciplines:Maatschappelijke gezondheidszorg, Gezondheidswetenschappen, Publieke medische diensten, Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Morfologische wetenschappen, Cardiale- en vasculaire geneeskunde
Project type:PhD project