De adaptieve respons op hypoxie via de prolyl hydroxylases (PHD) in de pathofysiologie van Niet-Alcoholische Steatohepatitis (NASH)

Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) wordt gekenmerkt door leverontsteking met gelijktijdige vetophoping en is een frequente en toenemende oorzaak van chronische leverziekten. Tot nu toe, geen efficiënte medische behandelingen beschikbaar. Vorige experimentele studies tonen aan dat anti-angiogene benaderingen in NASH heilzaam zou kunnen zijn. Meer recent is een nieuw paradigma ontstond in die niet het bedrag van de bloedvaten is belangrijk, maar het schip ‘kwaliteit’ is gericht. Prolyl hydroxylasen (PHD) zijn de belangrijkste zuurstofsensoren van onze cellen en PHD deficiëntie resulteert in vat normalisatie onderbrengen van endotheliaal disfunctioneren en minder hypoxie in tumoren. In de eerste plaats willen we de lever en de darmen expressie van de verschillende PHD isovormen in menselijke NASH en in twee gevalideerde NASH muismodellen te karakteriseren. We hebben al voorlopige gegevens blijkt PHD differentiële expressie in menselijke levers NASH, maar dit zal verder worden gekarakteriseerd. Ten tweede zullen we de effecten van PHD remming door dimethyloxalylglycine (DMOG, een pan-PHD remmer) in NASH experimentele onderzoeken. Ten derde zullen we schip-normaliseren strategieën in experimentele NASH modellen te evalueren met behulp van selectieve endotheliale PHD knock-out en PHD overexpressie dieren. Naast de lever effecten van PHDs, de impact op de splanchnische vasculaire bed, en nog veel meer in detail de splanchnisch vaatverwijding en hyperdynamische circulatie in verband met cirrose, zal worden voor en na de endotheliale normalisatie bestudeerd.