Cytotoxische therapie herzien: verkenning van innovatieve pro(drugs)in patiënt-afgeleide xenograft modellen van weke delen sarcoom

Weke delen sarcomen (STS) vertegenwoordigen een groep van zeldzame, kwaadaardige tumoren van mesenchymale oorsprong, welke meer dan 70 verschillende subtypes omvat. Desondanks hun uitgebreide histologische en moleculaire verschillen, is de behandeling van deze patiënten tamelijk uniform en voornamelijk gedreven door het stadium van de ziekte op het moment van de diagnose. Terwijl een operatieve resectie de basis blijft voor patiënten met gelokaliseerde tumoren, blijft conventionele chemotherapie met doxorubicine de standaard voor patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumoren. Niettemin is slechts 14% van de behandelde patiënten gevoelig is voor doxorubicine en is de dosis beperkt vanwege de mogelijk optredende irreversibele cardiotoxiciteit. Bijgevolg moet de behandeling in veel gevallen vroegtijdig worden stopgezet en kan deze niet worden hervat bij herval. Hoewel de afgelopen jaren een groot aantal klinische studies met veelbelovende middelen werden uitgevoerd, werden tot nu toe enkel trabectedin, eribulin en pazopanib goedgekeurd als tweedelijnsmiddelen voor deze patiënten. Een verklaring voor dit gebrek aan succes kan echter gevonden worden in de manier waarop deze klinische studies werden opgezet, aangezien patiënten met verschillende sarcoomsubtypen at random werden geïncludeerd en niet op basis van een rationele biomarker. Bijgevolg wordt het onderzoek naar potentieel actievere en veiligere middelen voor deze patiënten, en meer in bijzonder de biomarker identificatie en validatie in preklinische modellen representatief voor de klinische setting, van een steeds groter belang.

In de loop van mijn doctoraatsproject zal ik daarom nieuwe innovatieve cytotoxische (pro)drugs testen in patient-afgeleide STS xenograftmodellen, gebaseerd op de hypothese dat deze nieuwe middelen meer doeltreffend, tumor-specifiek en/of minder toxisch zullen zijn. Hierbij zal ik drie verschillende benaderingen onderzoeken: (1) tetrapeptide-prodrugs van doxorubicine die geactiveerd worden door enzymen die voornamelijk expressie komen in het tumorweefsel, (2) pixantrone, een doxorubicine-derivaat dat reeds minder cardiotoxisch is gebleken, en (3) het gebruik van antilichaam-drug conjugaten welke binden aan tumor-specifieke antigenen.