Cross-modale plasticiteit na gedeeltelijk verlies van zicht in adulten: de impact van sociale isolatie, serotonine en de synaptische vesikel pathway

In zoogdieren, inclusief de mens, is cross-modale plasticiteit een typische reactie van de hersenen op het verlies van of schade aan een zintuig. Dankzij deze eigenschap zijn de hersenen in staat dergelijk verlies maximaal te compenseren door een ander zintuig te versterken. Vaak resulteert dit bij blinden in verfijnde tactiele of auditieve informatieverwerking, zoals bijvoorbeeld de verhoogde capaciteit tot Braille lezen of echolocatie. Enerzijds verhoogt dit structureel en functioneel fenomeen dus de levenskwaliteit van mensen met een zintuiglijke handicap, anderzijds treedt dit proces zodanig snel op, dat een bionisch implantaat vaak de kans niet krijgt de oorspronkelijke sensorische functie over te nemen. De hersenen zijn dan immers reeds ingesteld op het verwerken van informatie aangeleverd door het andere zintuig. Omdat onze huidige samenleving zeer sterk visueel-gericht is, zijn neurobiologische onderzoeksvragen met een focus op de moleculaire, anatomische en fysiologische eigenschappen van cross-modale hersenplasticiteit enorm relevant. Om de antwoorden hierop te vinden, gebruiken wij een volwassen muismodel voor gedeeltelijk verlies van zicht. Dit zogenaamde monoculaire-enucleatie (ME) model laat toe unimodale open-oog potentiatie in de binoculaire zone van de visuele cortex te onderzoeken, parallel aan de cross-modale, snorhaar-gebaseerde overname van de mediaal monoculaire zone. Wij observeerden voorheen dat deze twee opeenvolgende processen in adulte muizen volledig voltrokken zijn op zeven weken na inductie van verlies van zicht.

De eerste onderzoeksvraag gesteld in deze thesis onderzocht de manier waarop sociale isolatie de cross-modale reorganisatie van de visuele cortex verhindert. Bij sociale dieren zoals de muis, leidt chronische sociale-isolatie stress tot veranderingen in de basis fysiologie, neuromodulator signalisatie en gedrag. In ons muismodel, bleken de plasma corticosteron hoeveelheden onveranderd op het zeven-weken eindpunt, en toonden de typische gedragstesten voor depressie en angst bij knaagdieren, geen significante invloeden van sociale isolatie ten opzichte van de controle dieren die in groep gehuisvest werden. Sociale isolatie had daarentegen wel een grote impact op de totale hoeveelheid aan neuromodulatoren in de stressgevoelige mediale prefrontale cortex (mPFC), alsook in de twee hersenregio’s rechtstreeks betrokken bij cross-modale plasticiteit: de somatosensorische snorhaar-barrel field (S1BF) en de visuele cortex (VC). Verder detecteerden we ME-specifieke effecten op de neuromodulator hoeveelheden in S1BF en VC, en een cumulatief effect van ME en isolatie in de mPFC en VC. Op basis van deze bevindingen, blijkt sociale isolatie veranderingen uit te lokken in serotonine (5-HT)-, dopamine- en noradrenaline-signalisatie, zowel in de mPFC, als in de S1BF en de VC.

Bijgevolg kunnen we stellen dat sociale interacties een belangrijke component vormen van cross-modale plasticiteit en suggereren we dat ‘sociale interactie-therapie’ tijdens de herstelperiode na verlies van een zintuig, zou kunnen leiden tot betere communicatie tussen het uni-sensorisch bionisch implantaat en de cross-modale hersenen door de multisensorische informatieverwerking en -interpretatie te verbeteren.

De tweede onderzoeksvraag onderzocht de rol van neuromodulatoren in de post-ME reorganisatie van de VC. Op basis van farmacologische experimenten in het ME-muismodel, concludeerden we dat 5-HTR1A een rol speelt in de vroege, unimodale open-oogpotentiatie fase in de binoculaire cortex, terwijl 5-HTR2A en 5-HTR3A betrokken zijn bij de cross-modale snorhaar-gebaseerde overname van de monoculaire cortex. Onze bevinding dat chronische toediening van 5-HTR2A antagonist ketanserine en 5-HTR3A antagonist ondansetron de cross-modale reorganisatie na gedeeltelijk verlies van zicht kan onderdrukken op een regio- en laag-specifieke manier, schept opportuniteiten tot het ontwikkelen van een 5-HT-gebaseerde strategie die spatio-temporele controle op maladaptieve cross-modale plasticiteit toelaat. Deze resultaten kunnen de huidige evolutie richting neurotransmitter-gebaseerde bionische implantaten verder stimuleren zodat toekomstige implantaten een grote kans bieden op volledig functieherstel.

De derde onderzoeksvraag had als doel de eiwitten en moleculaire signaalwegen onderliggend aan adulte cross-modale plasticiteit in kaart te brengen, zodat de post-ME corticale processen in de toekomst aangestuurd kunnen worden tot maximaal herstel van de zintuiglijke functie. Via ASBA-TMT, een strategie om de eiwitniveaus van twee verschillende condities te vergelijken, slaagden we er in de cel oppervlakte-eiwitten aanwezig in de monoculaire cortex te vergelijken tussen isolatie muizen en de controledieren. Receptoren, ionenkanalen en transporters van neuromodulatoren vormden hierbij de focus, aangezien deze moleculen van cruciaal belang zijn voor het goed verloop van diverse hersenfuncties en hersenplasticiteit in het bijzonder. We concludeerden dat sociale isolatie veranderingen uitlokt in de expressie van eiwitten die betrokken zijn bij het vullen, verankeren, vrijzetten en recycleren van synaptische vesikels, en suggereren dat deze verstoringen mogelijks de onvolledige cross-modale reorganisatie van de visuele cortex veroorzaken. Tegen onze verwachtingen in detecteerden we geen eiwitten die direct gelinkt zijn aan serotonine-signalisatie. Wellicht komt dit doordat dergelijke receptoren, ionenkanalen en transporters slechts weinig tot expressie komen in de visuele cortex, of doordat hun structuur en multi-transmembranair karakter de biotinylatie en enzymatische fragmentatiestappen, typerend voor de ASBA-TMT aanpak, bemoeilijken.

In conclusie, deze PhD thesis heeft verschillende fundamentele neurowetenschappelijke vragen beantwoord met betrekking tot de cross-modale respons op gedeeltelijk verlies van zicht. Onze resultaten dragen significant bij tot de huidige kennis rond plasticiteit in de sensorische cortex van zoogdieren. Het voorgestelde mechanisme, potentieel onderliggend aan ME-geïnduceerde cross-modale plasticiteit in de adulte hersenen, benadrukt de belangrijke invloed van sociale interacties, serotonine en synaptische vesikels. De bekomen inzichten kunnen aanleiding geven tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën die in de toekomst hopelijk volledig functieherstel toelaten na verlies van eender welk zintuig.