< Terug naar vorige pagina

Project

Cognitie en gedrag in Neurofibromatose Type 1 en Legius Syndroom




Neurofibromatose Type 1 (NF1) 

is een frequent voorkomende, autosomaal dominant erfelijke aandoening (1/2700 pasgeborenen). Deze ziekte behoort tot de groep van RASopathieën en wordt veroorzaakt door een mutatie in het NF1 gen, dat codeert voor het eiwit neurofibromine. Dit eiwit is een negatieve regulator van de RAS (rat sarcoma) / MAPK (mitogen activated protein kinase) cascade, die een belangrijke rol speelt in het proces van celproliferatie en ‐ differentiatie. Echter, doorheen de jaren, is gebleken dat deze cascade ook belangrijk is in post‐mitotische neuronen voor synaptische plasticiteit en leer- en geheugenprocessen. Een klein, maar belangrijk deel patiënten werd geïdentificeerd met een milder NF1 fenotype, waaronder pigmentatieveranderingen en cognitieve en gedragsproblemen, maar geen neurofibromen, Lisch noduli of gliomen van de oogzenuw. Sommige van deze mensen zijn gediagnosticeerd met Legius Syndroom (LS). LS wordt veroorzaakt door heterozygote loss‐of‐function mutaties in het SPRED1 gen. Het SPRED1 eiwit is tevens een negatieve regulator van de RAS / MAPK cascade op het niveau van de RAS‐RAF interactie alsook daar waar neurofibromine naar het membraan gerekruteerd wordt.



De algemene doelstelling van dit proefschrift was om de gevolgen van NF1 op cognitie (Deel 1) en sociaal gedrag (Deel 2) in het dagelijks leven verder te bestuderen. Cognitieve problemen worden beschouwd als de meest voorkomende complicatie bij NF1 kinderen; zij vertonen een lager gemiddeld IQ en verschillende problemen met betrekking tot visueel‐spatiale vaardigheden, alsook geheugen‐, aandachts‐, en problemen betreffende het executief functioneren. 



In Deel 1 ‐ Hoofdstuk 3, werden deze cognitieve problemen bij een groep NF1 volwassenen gekarakteriseerd, omdat de literatuur over dit onderwerp eerder beperkt was. Bij het vergelijken van deze groep met een normatieve referentie groep, werd een continuüm van neuropsychologische tekorten naar volwassenheid waargenomen, met uitzondering van een tekort in de volgehouden aandacht. Wanneer deze NF1 volwassenen vergeleken werden met hun echtgenoten als een IQ‐gematchte controlegroep, werden specifieke tekorten in de visueel‐ruimtelijke vaardigheden/geheugen, alsook in het auditieve werk‐ en lange‐termijn geheugen functie waargenomen, samen met verschillende EF problemen. Opvallend was dat er noch tekorten betreffende het onmiddellijk geheugen noch aandachtsstoornissen werden geobserveerd.



Er is hoop op het ontwikkelen van een gerichte therapie voor cognitie en gedragsproblemen bij NF1, vooral omdat de omkeerbaarheid van deze problemen eerder met statines in een muismodel werd aangetoond. In samenwerking met het Erasmus Medical Center in Rotterdam, participeerden we in een gerandomiseerde, placebo‐gecontroleerde, dubbelblinde klinische studie bij NF1 kinderen. Conclusies werden gebaseerd op de resultaten van een adequate steekproef van 84 NF1 kinderen, met een laag drop‐out cijfer alsook een hoge therapietrouw. Echter, er werd geen lange‐termijn behandeleffect van Simvastatine (dosis: <12j: 20 mg,> 12j: 40 mg) op cognitieve en gedragsmatige problemen in het dagelijks leven van de NF1 kinderen waargenomen (Deel 1 ‐ Hoofdstuk 4).



Terwijl veel onderzoek focust op het cognitief functioneren bij NF1, hebben verschillende onderzoeksgroepen ook problemen waargenomen in het algemeen en sociaal gedrag (Deel 2). De afgelopen 10 jaar werden vaak sociale en communicatieve tekorten binnen NF1 omschreven, maar zonder deze verder te integreren in een breder ASS kader. Daarom was het onze doelstelling om specifiek te screenen op verhoogde ASS symptomen alsook een co‐morbide klinische ASS diagnose te rapporteren binnen de groep van NF1 kinderen die maandelijks consulteren in de NF1 kliniek van het Universitair Ziekenhuis Leuven (Deel 2 ‐ Hoofdstuk 5). We toonden aan dat NF1 symptomatisch vaak gepaard gaat met ASS, waarbij bij 63% van de onderzochte NF1 kinderen klinisch significante symptomen vertonen. Op basis van multidisciplinaire kinderpsychiatrische evaluatie werd de prevalentie van ASS binnen NF1 minimaal geschat op 26%. Verder gedetailleerde karakterisering van het ASS gedragsfenotype in NF1 ontbrak echter nog. Op basis van grondige analyses van twee gold standard instrumenten, werd een te onderscheiden fenotypisch profiel gevonden waarbij NF1 + ASD kinderen beter oogcontact, betere taalvaardigheden en minder stereotiep gedrag vertoonden in vergelijking met een IQ‐gematchte controlegroep van kinderen met autisme / ASS (Deel 2 ‐ Hoofdstuk 6).



Hoewel verschillende studies tekorten in executief functioneren (EF) hebben aangetoond bij NF1 kinderen, bleven de bevindingen hieromtrent eerder inconsistent en/of onvolledig. Binnen dit proefschrift werden, bij een uitgebreide NF1 steekproef, tekorten waargenomen op vijf EF domeinen, namelijk inhibitie, cognitieve flexibiliteit, generativiteit, werkgeheugen en planning. Daarnaast werd geobserveerd dat de meeste van deze tekorten niet alleen toe te schrijven waren aan hun lager gemiddeld IQ en / of verhoogde Autisme Spectrum Stoornis (ASS) kenmerken (Deel 2 ‐ Hoofdstuk 7).



Vanuit een preklinische invalshoek, hebben we ons gericht op het karakteriseren en behandelen van mogelijke ASS kernsymptomen in het Spred1‐/‐ muismodel voor LS, met daarnaast ook observaties van mogelijke motorische en aandachtsproblemen (Deel 3 ‐ Hoofdstuk 8). Experimenten toonden ASS‐gerelateerde problemen aan betreffende sociaal gedrag en flexibiliteit, die reversibel behandeld konden worden met een MEK inhibitor. Andere bevindingen ondersteunden een motorisch probleem in Spred1 knockout muizen.



Tot slot, NF1 en LS zijn twee monogenetische aandoeningen, die uitstekende experimentele platformen zijn om de relatie tussen specifieke menselijke fenotypes en specifieke moleculaire en cellulaire mechanismen te identificeren. Het duidelijk karakteriseren en begrijpen van cognitieve en gedragsmatige problemen is van cruciaal belang om verdere klinische zorg te ondersteunen en multidisciplinaire zorg aan te bieden in de verdere ontwikkeling en functioneren van personen met deze aandoeningen. Verder is ook het verzamelen van preklinische informatie omtrent deze tekorten binnen een diermodel (bijvoorbeeld muis) cruciaal om inzicht te krijgen in het ontstaan van deze problemen en efficiënt translationeel onderzoek te verrichten. De convergentie van de multidisciplinaire en klinische ondersteuning met gerichte behandeling(en) is van essentieel belang aangezien we evolueren naar gepersonaliseerde zorg.

Datum:1 dec 2009 →  9 feb 2015
Trefwoorden:cognition, Statines
Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie
Project type:PhD project