Cardiovasculaire disfunctie na (kanker) bestralingstherapie: zoektocht naar epigenetische biomarkers en onderzoek naar de onderliggende fysiologische mechanismen.

De toenemende effectiviteit van multimodaliteitkankerbehandeling, waaronder medische beeldvorming voor diagnose gecombineerd met chirurgie, chemotherapie en bestralingstherapie, heeft de vooruitzichten voor veel kankerpatiënten aanzienlijk verbeterd. Dit betekent echter ook dat (lange termijn) bijwerkingen ten gevolge van de (bestralings)therapie een belangrijk probleem zijn geworden. Bestralingstherapie (radiation therapy, RT) speelt een belangrijke rol bij de behandeling van kankerpatiënten. Echter, in bijvoorbeeld borstkanker wordt hierdoor ook een deel van het hart en de belangrijkste bloedvaten aan straling blootgesteld. Lage tot gemiddelde stralingsdoses, geassocieerd met RT, zijn in verband gebracht met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In dit onderzoeksproject wensen we het volgende te onderzoeken (waarbij er synergie wordt gerealiseerd met het Horizon2020-project MEDIRAD): i) Exploratie van DNA-methylatiepatronen als relevante biomarkers voor straling-geïnduceerde cardiovasculaire schade. Hiertoe zullen we eerst DNA-methylatiepatronen identificeren in bloedstalen van diermodellen blootgesteld aan ioniserende straling. Vervolgens zal het ontwikkelde biomarker-panel gevalideerd worden in bloedstalen van RT-therapiepatiënten met borstkanker (Early-Heart-cohort). Parallel hieraan zullen we het effect bestuderen van lage dosis straling op vasculaire reactiviteit en de bijbehorende vasculaire stijfheid in diermodellen. ii) Onderzoek naar microRNA's (miRNA's) en lange (lncRNA's) niet-coderende RNA's als biomarkers voor diagnose en prognose van kanker (bijvoorbeeld na blootstelling aan CT-straling). Een aantal miRNA en lncRNA zijn onlangs beschreven als belangrijke epigenetische regulatoren met een cruciale rol bij kankerinvasie (zoals miR-128, miR-129-2, miR-215, HOTAIR, MEG3). Deze epigenetische regulatoren beïnvloeden genexpressie zonder de DNA-sequentie te veranderen. We zullen een panel van RT-PCR-testen ontwikkelen van maximaal 20 kandidaat-miRNA en/of lncRNA. Deze tests zullen geïdentificeerd worden op basis van datamining van webtoegankelijke databases. Vervolgens zullen bloed- en speekselstalen van patiënten met hersentumoren, leukemie en gezonde controles (allemaal afkomstig uit de EpiCT-studie) worden geanalyseerd om te onderzoeken of miRNA / lncRNA's mogelijke markers van radiosensitiviteit zijn en de ontwikkeling van specifieke maligniteiten kunnen voorspellen. Samengevat, heeft dit onderzoeksproject tot doel een set van voorspellende biomarkers te identificeren voor een meer accurate risico-inschatting voor vroege en late straling-geïnduceerde cardiovasculaire en neoplastische gebeurtenissen, en om mogelijke doelwitten voor tegenmaatregelen te ontwikkelen. Op deze manier streven we naar een betere levenskwaliteit voor patiënten die blootgesteld worden aan ioniserende straling.

Trefwoorden:CARDIOVASCULAIRE AANDOENINGEN

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde

Project type:Samenwerkingsproject