< Terug naar vorige pagina

Project

C9RAN proteïnes als verspreiders van repeat-geïnduceerde toxiciteit in ALS

Amyotrofe laterale sclerose is de meest voorkomende neuromusculaire aandoening, gekarakteriseerd door progressieve spierzwakte te wijten aan degeneratie van de upper en lower motorneuronen. De oorzaak van ALS is moeilijk te achterhalen aangezien ALS een zeer heterogene en dus complexe ziekte is.

Een mogelijke oorzaak is de aanwezigheid van een GGGGCC-repeatexpansie gelokaliseerd in het niet-coderende deel van het C9ORF72 gen. Deze expansie komt voor in bijna de helft van de familiale ALS patiënten. C9ORF72(GGGGCC)exp produceert zowel sense als antisense expanded repeat RNA. Het repeat RNA vormt stabiele hairpins die repeat-associated non-ATG translatie (RAN translatie) toelaten. Door alternatieve reading frames, worden 5 verschillende C9RAN proteïnes of dipeptide repeat proteins (DPRs) geproduceerd: poly(glycine-alanine (GA)) en poly(glycine-arginine (GR)), via translatie van sense RNA, poly(proline-arginine (PR)) en poly(proline-alanine (PA)) via translatie van antisense RNA, en poly(glycine-proline (GP)) via beide mechanismen. C9ORF72-RNA toxiciteit en DPR toxiciteit worden momenteel beschouwd als beloftevolle kandidaten voor het ziektemechanisme van C9ORF72(GGGGCC)exp ALS (oftewel C9-ALS).

Ondanks de deels bewezen neurotoxiciteit van de synthetische en recombinante DPRs, werd het nog niet aangetoond of ook natuurlijke DPRS ALS kunnen veroorzaken. Om deze vraag van naderbij te bekijken, zal ik het (toxisch) effect veroorzaakt door homogenaten van CSF of hersenbiopten van C9ALS-patiënten onderzoeken. Aangezien het reeds deels bewezen werd dat DPRs kunnen opgenomen worden door cellen en verspreid worden van neuron naar neuron, zal ik daarnaast verder onderzoeken of ook C9RAN proteïnes aanwezig in CSF van C9-ALS patiënten zich kunnen verspreiden tussen neurons en op deze manier toxiciteit kunnen veroorzaken.

Dit onderzoek kan aantonen dat DPRs een mogelijke oorzaak zijn van ALS, wat ondanks groeiend potentieel momenteel nog steeds niet helemaal eenduidig is. Als onze hypotheses correct zouden zijn, kan het verspreiden van DPRs tussen verschillende neuronen bevestigd worden en vervolgens gebruikt worden als mogelijke target om ziekteprogressie te modificeren.

Datum:1 okt 2016  →  Heden
Trefwoorden:Dipeptide repeat proteins, C9ORF72, Amyotrophic Lateral Sclerosis
Disciplines:Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering
Project type:PhD project