BMP signaaltransductie in vaatwand biologie en pathologie.

Hart- en vaatziekten zijn wereldwijd de belangrijkste oorzaak van sterfte en invaliditeit. Deze ziekten omvatten hartfalen, coronaire hartziekte, hypertensie, cerebrovasculaire en perifere vaatziekten. Het disfunctioneren van endotheelcellen (EC's) die de binnenwand van de vasculatuur bekleden, is een belangrijke oorzaak van de progressie van hart- en vaatziekten. Mutaties in genen die coderen voor verschillende componenten van de bone morphogenetic protein (BMP) pathway veroorzaken verschillende ernstige vaatziekten zoals hereditaire hemorrhagische telangiectasie (HHT), bicuspide aortaklep met thoracale aorta-aneurysma's (BAV/TAA) en pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (Goumans et al., 2018). BMP's zijn gesecreteerde factoren die behoren tot de grotere transformerende groeifactor (TGF)β familie. Signalering door BMPs draagt bij aan de morfologische, functionele en moleculaire verschillen ('heterogeniteit') tussen ECs in verschillende vaattypen zoals slagaders, aders, lymfevaten en in verschillende organen. Inzicht in hoe BMP signaal co-regulerend is voor EC heterogeniteit in homeostase en hoe de ontregeling kan bijdragen tot ziekte is essentieel om inzicht te krijgen in het ontstaan van vaattype beperkte aandoeningen en om verbeterde ziekte-afgestemde therapieën met verminderde neveneffecten te ontwerpen. De BMP signaalroute is een belangrijk therapeutisch doelwit voor vasculaire aandoeningen, en verschillende BMP modulatoren worden reeds in de kliniek gebruikt. De BMP signaaloutput is kritisch afhankelijk van de cellulaire context in de vaatwand, waaronder de flow hemodynamica, ontsteking, interactie met andere "vasculaire" signaalcascades en de interactie van ECs met peri-endotheliale cellen en de omliggende matrix. De BMP-gemeenschap - die lange tijd botgeconcentreerd is gebleven - bundelt nu relatief recent haar krachten in de vasculaire biologie binnen Europa. Wij voelen het momentum om samen te werken met het huidige multidisciplinaire netwerk consortium bestaande uit 8 'Vlaamse' teams van 3 Universiteiten en 6 externe teams om gezamenlijk te onderzoeken hoe i) disfunctionele BMP pathways bijdragen aan vaat(instabiliteits)ziekten, ii) hoe verminderde BMP signalering de mechanobiologie (interpretatie van stroming, cellulaire tracties, matrix stijfheid) in de vaatwand beïnvloedt en iii) veelbelovende op BMP gebaseerde vaatherstelstrategieën te valideren in onze verschillende modellen. De verschillende partners van dit WOG netwerk bestuderen verschillende aspecten van BMP/TGFβ signalering en/of vasculaire (mechano)biologie en ziekte (zie verder). Binnen dit multidisciplinaire consortium willen we de ontrafeling van BMP-gemedieerde mechanismen van EC heterogeniteit en mechanotransductie versnellen om etiologie-gebaseerde vasculaire herstelstrategieën te verfijnen en te verbeteren, een belangrijke uitdaging in het genezen van vaat-gerelateerde ziekten. Onze doelstellingen zijn om: i) het verhogen van de kritische massa in Vlaanderen rond BMP signaaltransductie en haar interactie met mechanotransductie in vasculaire aandoeningen en het stimuleren van trans- en interdisciplinaire samenwerkingen binnen dit consortium, om sneller gemeenschappelijke en specifieke kenmerken van (verstoorde) BMP functies in verschillende vasculaire bedden en vaat(instabiliteits)aandoeningen te onderstrepen; ii) modelleer en valideer strategieën voor vaatnormalisatie in onze verschillende fysiopathologische systemen en vertaal de resultaten naar een klinische setting;. iii) een "incubator" omgeving te creëren en een solide basis voor toekomstige succesvolle financieringsaanvragen (hefboomwerking) iv) elkaars werk in een vroeg stadium bloot te leggen en uit te dagen om de onderzoeksoutput en het concurrentievermogen te versterken en te vergroten v) de zichtbaarheid van alle teams in Vlaanderen en internationaal te vergroten, de junior talenten in de teams te stimuleren en hoog opgeleide doctoraten/masters/bachelors af te leveren

Trefwoorden:BMP SIGNALISATIE

Disciplines:Cardiologie, Vasculaire ziekten, Medische genomics, Medische transcriptomics, Cellulaire signaaltransmissie

Project type:Samenwerkingsproject