Blootstelling van pasgeborenen aan maternale geneesmiddelen via borstvoeding voorspellen

Zoals we weten heeft de klinische praktijk onvoldoende wetenschappelijke ondersteuning om de beslissing te nemen over de aanpassing van de geneesmiddeldoses waarbij verschillende fysiologische aandoeningen betrokken zijn 1,2 Uiteraard voorkomen ethische uitgangspunten de vrijwillige en onnodige blootstelling van kwetsbare patiënten. Momenteel kunnen virtual reality, niet-klinische hulpmiddelen, echter helpen om patiënten met deze kenmerken van kwetsbaarheid te simuleren, waardoor de blootstelling van virtueel kwetsbare patiënten kan worden beoordeeld, zoals het geval is bij kinderen en zwangere vrouwen en borstvoeding3-5 Het project kwam voort uit een consortium van acht werkprojecten, goedgekeurd IMI-project ConcePTION met als hoofddoel het verminderen van onzekerheid over de edicten van medicatie die wordt gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het project voor deze vacature is het werkproject (WP3) dat zich richt op in vitro diermodellen en modellering & simulatie. Ontwikkeling van een robuust PBPK-raamwerk voor het voorspellen van geneesmiddelconcentratieprofielen in menselijke moedermelk en neonatale fysiologische factoren die de blootstelling aan geneesmiddelen bepalen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen op basis van PBPK-modellering. Doelstellingen: Het belangrijkste doel van dit werkproject is het ontwikkelen, karakteriseren, valideren en toepassen van een niet-klinisch testplatform voor betrouwbare voorspelling van geneesmiddelconcentraties in menselijke moedermelk samen met systemische geneesmiddelblootstelling bij zuigelingen die borstvoeding krijgen. Dit zal gebeuren door het ontwikkelen en implementeren van krachtige high-throughput tools voor het genereren van kwantitatieve in vitro humane data. We zullen een voorspellend in vivo diermodel voor lactatie en een PBPK-model ontwikkelen om informatie te verschaffen over de overdracht van medicijnen en hun metabolieten in de melk voor opname in het initiële label. Subdoelstellingen • Toepasbaarheid in kaart brengen en tekortkomingen identificeren van huidige in vitro- en diermodellen voor het bestuderen van de distributie van geneesmiddelen naar menselijke moedermelk en inclusief voorspelling van systemische zuigelingenblootstelling; • Voortbouwen op state-of-the-art in vitro modellen: (i) het ontwikkelen van een gevalideerd (en implementeerbaar) humaan in vitro platform voor nauwkeurige en snelle bepaling van plasma-melkoverdrachtssnelheden van geneesmiddelen (inclusief metabolieten) en kandidaat-geneesmiddelen; (ii) het onderzoeken van de invloed van geneesmiddelspecifieke eigenschappen (bijv. fysiochemie, affiniteiten voor geneesmiddeltransport) bij het bepalen van de mate en snelheid van geneesmiddeluitscheiding in menselijke moedermelk; • Op basis van bestaande expertise met dierlijke lactatiemodellen een relevant dierlactatiemodel ontwikkelen (samen met een in vitro model) in een soort die voldoende verwant is aan de menselijke lactatiefysiologie om de extrapolatie van de humane in vitro en dierlijke in vivo data naar humane in vivo voorspellingen; • Op basis van niet-klinische gegevens die in dit WP zijn gegenereerd, om een op fysiologie gebaseerd farmacokinetisch (PBPK) modelleringsplatform te ontwikkelen, te valideren en toe te passen voor het voorspellen van geneesmiddelconcentratieprofielen in menselijke moedermelk. Op PBPK gebaseerde voorspellingen zullen worden geverifieerd aan de hand van klinisch waargenomen menselijke lactatiegegevens (zoals al gegenereerd door EFPIA-bijdragers of gegenereerd tijdens dit project als resultaten van WP 4). Onderzoeken van de gevoeligheid van de op PBPK gebaseerde voorspellingen met betrekking tot geneesmiddelconcentraties in menselijke moedermelk voor maternale (fysiologische) factoren (bijv. Melksamenstelling, overvloed aan geneesmiddeltransporters in borstepitheelcellen); • Op basis van gepubliceerde gegevens neonatale fysiologische factoren identificeren (bijv. gerelateerd aan de rijping van gastro-intestinale absorptieprocessen van geneesmiddelen) die de systemische blootstelling aan geneesmiddelen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen bepalen. Het gevestigde PBPK-platform zal worden uitgebreid met een PBPK-modelleringsstrategie bij zuigelingen die rekening houdt met deze neonatale factoren; • Evaluatie en kruisvalidatie van de ontwikkelde niet-klinische en computationele benaderingen voor hun prestaties om medicatieconcentraties in moedermelk en systemische geneesmiddelblootstelling van zuigelingen die borstvoeding krijgen te voorspellen (in vergelijking met bestaande lactatiegegevens bij de mens; • Aanvaardbaar (en wettelijk erkend) protocol voor het genereren van niet-klinische gegevens voor de uitscheiding van geneesmiddelen in melk en blootstelling van zuigelingen die borstvoeding krijgen voorstellen (in samenwerking met WP's 4 en 6); en • Op basis van de reikwijdte en beperkingen van de niet-klinische en in silico-tools die in deze WP zijn gegenereerd, om input te leveren aan andere WP's met betrekking tot het gebruik van deze nieuwe voorspellende tools als best practices voor het informeren van risicobeoordeling over medicatiegebruik tijdens borstvoeding 1. Dunne J, Rodriguez WJ, Murphy MD, et al. Extrapolation of adult data and other data in pediatric drug-development programs. Pediatrics. 2011;128(5). doi:10.1542/peds.2010-3487 2. Germovsek E, Barker CIS, Sharland M, Standing JF. Pharmacokinetic–Pharmacodynamic Modeling in Pediatric Drug Development, and the Importance of Standardized Scaling of Clearance. Clin Pharmacokinet. 2019;58(1):39-52. doi:10.1007/s40262-018-0659-0 3. FDA. Draft Guidance for Industry - Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Pediatric Study Plans. FDA Guid. 2016;(March):13. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM360507.pdf 4. Purohit VS. Biopharmaceutic Planning in Pediatric Drug Development. AAPS J. 2012;14(3):519-522. doi:10.1208/s12248-012-9364-3 5. Ventrella D, Forni M, Bacci ML, Annaert P. Non-clinical Models to Determine Drug Passage into Human Breast Milk. Curr Pharm Des. 2019;25(5):534-548. doi:10.2174/1381612825666190320165904