< Terug naar vorige pagina
Project
Biofarmaceutische en farmacokinetische factoren die de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende HIV proteaseremmers bepalen.
Over de jaren heen zijn er verschillende technieken ontwikkeld voor hetbestuderen van de mechanismen waarmee een geneesmiddel wordt geabsorbeerd vanuit de darm in het bloed. In de vroege stadia van geneesmiddelenontwikkeling worden de absorptie-eigenschappen van nieuwe chemische stoffen gewoonlijk bepaald met behulp van hoge doorvoertechnieken, zoals geautomatiseerde Caco-2 screening. In de latere stadia van geneesmiddelenontwikkeling, wanneer de eigenschappen van kandidaat-geneesmiddelen worden geoptimaliseerd en/of wanneer gedetailleerde inzichten nodig zijn over deopnamemechanismen, kan gebruik gemaakt worden van het Caco-2 model of geavanceerdere absorptiemodellen (zoals Ussing kamers of intestinale perfusiesystemen). Het Caco-2 model heeft verschillende voordelen, onder andere het feit dat (1) het een cellijn van menselijke oorsprong is, (2) het model bruikbaar is voor hoge doorvoertechnieken, (3) het model toelaatom absorptiemechanismen te achterhalen wegens de expressie van een grote variëteit opname en efflux transportproteïnen, en (4) het model een goede voorspelling geeft van de geabsorbeerde fractie in de mens (Fa) voorgeneesmiddelen die passief worden opgenomen. Desondanks heeft dit modelook een aantal nadelen: (1) de expressie van CYP3A4 (het voornaamste fase I metaboliserend enzyme in de menselijke dunne darm) iszeer laag, watkan leiden tot een overschatting van de opgenomen hoeveelheid geneesmiddel, (2) er is geen mucuslaag aanwezig die de cellen beschermt en een extra barrière vormt voor geneesmiddelen voor zede cellen bereiken, (3) pregnane X receptor (PXR)-gemedieerde geneesmiddeleninteracties kunnen niet worden bestudeerd aangezien deze nucleaire receptor niet tot expressiekomt, (4) er bestaan verschillen in expressieniveau van verscheidene enzymen en transportproteïnen tussenverschillende laboratoria.
Een alternatief absorptiemodel dat kan aangewend worden in de latere stadia van geneesmiddelenontwikkeling is de in situ intestinale perfusiemet mesenterische bloedstaalname. Van alle absorptiemodellen die momenteel beschikbaar zijn, leunt dit model het dichtst aan bij de in vivo situatie omwille van (1) een intacte intestinale mucosa, zenuw- en bloedvatenstelsel, (2) de aanwezigheid van #sink# condities, en (3) de expressie van alle relevante enzymen en transporters. Deze techniek wordt meestal toegepast bij de rat. Recent werd in ons laboratorium de in situ intestinale perfusietechniek bij muizen ontwikkeld, hetgeen nieuwe deuren opent in het farmaceutisch onderzoek. Ten eerste laat hetgebruik van knockout muizen toe om de betrokkenheid te onderzoeken van een specifiek transportproteïne of enzyme bij de absorptie van een geneesmiddel. Dit is soms niet mogelijk met behulp van chemische inhibitoren wegens een gebrek aan specificiteit. Ten tweede kunnen #gehumanizeerde# muizen gebruikt worden, dewelke humane genen dragen in hun genoom. Dit maakt het mogelijk om speciesverschillen te omzeilen die kunnen bestaan tussen knaagdieren en mensen.
Het doel van het huidige doctoraatsonderzoek was het gebruik van de muisin de in situ intestinale perfusietechniek met mesenterische bloedstaalname te evalueren. We onderzochten het gebruik van wild-type,knockout en gehumanizeerde muizen in verschillende studies. De specifieke objectieven waren om:
1),,Het gebruik van P-gp knockout muizen in de in situ intestinale perfusietechniek te valideren, en de rol van P-gp opde intestinale permeabiliteit voor darunavir na te gaan.
2),,Te onderzoeken of de in situ intestinale perfusietechniek in de muistoelaat om de bijdrage van zowel efflux transporters (P-gp) als metabolisme (P450) op de intestinale opname van HIV proteaseremmers te bepalen.
3),,Het gebruik van PXR/CYP3A4-gehumanizeerde muizen te evalueren om geneesmiddeleninteracties te bestuderen waarbij P-gp een rol speelt. Hierbij werd het effect van rifampicine (PXR activator) op de intestinale permeabiliteit voor darunavir onderzocht.
4),,Een nieuwe combinatie te explorerenmet humane intestinale vochten (HIF) in de in situ intestinale perfusietechniek in de muis om voedingseffecten na te gaan. We gebruikten indinavir als modelcomponent.
HIV proteaseremmers werden geselecteerd als modelcomponenten in onze studies omwille van hun interessante farmacokinetische eigenschappen. De geneesmiddelen in deze klasse hebben te kampen met een uitgesproken first-pass eliminatie omdat ze gemetaboliseerd worden door CYP3A4 ter hoogte van de lever en de dunne darm. Daarnaast is het aangetoond dat deze geneesmiddelen substraat zijn voor efflux transporters die aanwezigzijn in de darm, dewelke hun opname kunnen verminderen.Het belangrijkste en best gekarakteriseerde intestinale efflux transportproteïne is P-glycoproteine (P-gp), dat aanwezig is in het apicale membraan van enterocyten. Hoewel het aangetoond is dat alle HIVproteaseremmers substraten zijn van P-gp, dient de exacte bijdrage van P-gp tot hun intestinale opname in vivo nog opgehelderd te worden. Omwille van hun ongunstige farmacokinetische eigenschappen worden HIV proteaseremmers steeds gecombineerd met de farmacokinetische #booster# ritonavir, welke een gekende inhibitor is van CYP3A4-gemedieerd metabolisme. Daarnaast isritonavir een P-gp inhibitor, waardoor het deintestinale efflux van HIVproteasremmers kan verhinderen.
In het eerste deel van dit doctoraatsonderzoek evalueerden we het gebruik van P-gp knockout muizen in dein situ intestinale perfusietechniek. We onderzochten de bijdrage van P-gp aan de transporteigenschappen van darunavir (tot 100 µM) in hetCaco-2 model enmet de in situ intestinale perfusietechniek in wild-typemuizen en P-gp knockout (mdr1a/1b(#/#)) muizen. We stelden vast dat P-gp in vitro een modulerend effect heeft op de absorptie van darunavir, zelfs wanneer hetaanwezig is aan een relatief hoge concentratie van 100 µM (efflux ratio = 25). Gesimuleerde intestinale vochten van de gevaste toestand (FaSSIF) inhibeerden de functionaliteit van P-gp gedeeltelijk. De P-gp inhibitoren verapamil, PSC833 (valspodar), GF120918 (elacridar), of ritonavir versterkten dit effect nog verder. Met behulp van de insitu intestinale perfusietechniek toonden we aan dat co-perfusie met ritonavir resulteerde in een apparente permeabiliteitcoëfficiënt vergelijkbaar met deze in P-gp knockout muizen, welke 2.7 keer hoger wasdan in controlemuizen. Uit deze data concluderen we dat in muizen, zelfs aan relevante intraluminale darunavir concentraties, P-gp een modulerend effect heeft op de absorptie van darunavir. Het dient opgemerkt te worden dat dit P-gp-gemedieerd darunavir transport wordt geïnhibeerd wanneer darunavir wordt gecombineerd met ritonavir.
In de volgende studie verruimden we onze focus van darunavir naar alle HIV proteaseremmers. Daarnaast onderzochten we de rol van zowel P-gp als intestinaal metabolisme op hun absorptie. We gingen hierbij de impact na van ritonavir op de intestinale opname van HIV proteaseremmersin twee modellen: het Caco-2 model ende in situ intestinale perfusietechniek in wild-type muizen. In het Caco-2 model was het effect van ritonavir op de permeabiliteit van de andere HIV proteaseremmers significant voor saquinavir (2 maal verhoogd) en indinavir (3 maal verhoogd), verwaarloosbaar voor darunavir en amprenavir, en afwezig voor nelfinavir, lopinavir, tipranavir, en atazanavir. Wanneer we echter gebruik maakten van de in situ intestinale perfusietechniek in muizen voor drie geselecteerde HIV proteaseremmers observeerden we een significante verhoging van de intestinale permeabiliteit voor deze drie proteaseremmers: indinavir (3.2 maal), lopinavir (2.3 maal), and darunavir (3 maal). Het effect van aminobenzotriazole (een niet-specifieke CYP450 inhibitor) op de permeabiliteit voor lopinavir was vergelijkbaar met het gebruik van ritonavir, terwijl er geen effect was voor indinaviren darunavir. We besluiten dat ritonavir de absorptie van geneesmiddelen kan verhogen door P-gp en/of metabolisme te inhiberen, en dat dit effect component afhankelijk is. Omdat dit #dubbel# effect van ritonavir op metabolisme en transportproteïnen enkel kon worden waargenomen in een systeem dat deze beide tot expressie brengt, is het Caco-2 model mogelijk ontoereikend wanneer men geneesmiddeleninteracties bestudeert ter hoogtevan de intestinale mucosa.
In een derde studie evalueerden we het gebruik van gehumanizeerde muizenin de in situ intestinale perfusietechniek. Deze muizen zijn veelbelovend om speciesverschillen tussen knaagdieren en mensen te omzeilen. Conventionele knaagdiermodellen zijn minder geschikt om voorspellingen te doen met betrekking tot geneesmiddeleninteracties ter hoogte van de intestinale mucosa in de mens, vooral wanneer nucleaire receptoren zoals pregnane X receptor (PXR) betrokken zijn. Recent werd een transgeen muismodel ontwikkeld dat zowel humane PXR als CYP3A4 tot expressie brengt, wat vergeleken met wild-type muizen een beter voorspellend model bleek voor CYP3A4-gemedieerde inductie door xenobiotica in mensen. In de huidige studie onderzochten we de hypothese datdit muismodel ook kan gebruikt worden om de PXR-gemedieerde inductie van intestinale P-gp in mensen te onderzoeken. Gebruikmakend van de in situ intestinale perfusietechniek werd het effect van oraal toegediend rifampicine onderzocht op de intestinale permeabiliteit van darunavir. Behandeling met rifampicine verminderde de intestinale permeabiliteit voor darunavir met 50 % vergeleken met controle muizen. De P-gp inhibitor GF120918 verhoogde de permeabiliteitvoor darunavir met 400 % in muizen behandeld met rifampicine, terwijl dit slechts 56 % was in controle muizen, wat duidt op een P-gp inductie door rifampicine. De niet-specifieke CYP450 inhibitor aminobenzotriazole (100 µM) had geen effect op de permeabiliteit voor darunavir. Kwantitatieve Western blot analyse van het intestinaal weefsel toonde aan dat behandeling met rifampicine de intestinale P-gp expressie met een factor vier verhoogde, terwijl de CYP3A4 expressie ongewijzigd bleef. Orale toediening van rifampicine gecombineerd met sulforafane (aanwezig in verschillende kruisbloemige groenten zoals broccoli) gedurende drie dagen verhoogde de permeabiliteit voor darunavir met 50 % vergeleken met rifampicine alleen. Deze datatonen aan dat PXR/CYP3A4-gehumanizeerde muizen kunnen worden gebruikt om de inducerende effecten van xenobiotica op intestinaal P-gp te bestuderen. Daarnaast laten ze toe om interacties tussen voedsel en geneesmiddelen te bestuderen die ter hoogte van de dunne darm spelen.
In de laatste studie exploreerden we een nieuwe toepassing van het model, namelijk de combinatie van humane intestinale vochten (HIF) met de in situ intestinale perfusietechniek om voedseleffecten te bepalen. Gevoede condities kunnen immers moeilijk geïmplementeerd worden in de huidige beschikbare absorptiemodellen, inclusief het frequent gebruikte Caco-2 model. In de huidige studie onderzochten we het effect van de gevaste en gevoedetoestand op de intestinale absorptie van de HIV proteaseremmer indinavir, gebruikmakend van gesimuleerde en geaspireerdehumane intestinale vochten in de in situ intestinale perfusietechniek inde muis. Indinavir werdgeselecteerd als modelgeneesmiddel omdat het onderhevig is aan een uitgesproken negatief voedseleffect in de mens. Hoewel de oplosbaarheid van indinavir 6 maal hoger is in humane intestinale vochten van de gevoede toestand (FeHIF) vergeleken met de gevaste toestand (FaHIF), was de intestinale opname van indinavir 22 maal lager in FeHIF vergeleken met FaHIF.Dialyse experimenten toonden aan dat slechts een kleine fractie van indinavir beschikbaar was voor absorptie in FeHIF omwille van micellaire encapsulatie, wat mogelijk de lage intestinale opname verklaart. Deze bevindingen konden niet worden bevestigd gebruik makend van gesimuleerde intestinale vochten. Uit dezedata concluderen we dat het gebruik van HIF inde in situ intestinale perfusietechniek veelbelovend is voor de biorelevante evaluatie van geneesmiddelenabsorptie, gezien het toelaat om het complexe samenspel van oplosbaarheid en permeabiliteit te bestuderen op de absorptie van geneesmiddelen.
Uit de resultaten die werden behaald in dit doctoraatsonderzoek kunnen we besluiten dat de in situ intestinale perfusietechniek met mesenterische bloedstaalname een uniek en veelbelovend model is om absorptiemechanismen, geneesmiddeleninteracties envoedsel-effecten te bestuderen op de meest biorelevante manier. De uitgebreide beschikbaarheid van knockout en knockin (gehumanizeerde) muizen is een sterk argument voor het gebruik van de muis in plaats van de rat in dit model.
Een alternatief absorptiemodel dat kan aangewend worden in de latere stadia van geneesmiddelenontwikkeling is de in situ intestinale perfusiemet mesenterische bloedstaalname. Van alle absorptiemodellen die momenteel beschikbaar zijn, leunt dit model het dichtst aan bij de in vivo situatie omwille van (1) een intacte intestinale mucosa, zenuw- en bloedvatenstelsel, (2) de aanwezigheid van #sink# condities, en (3) de expressie van alle relevante enzymen en transporters. Deze techniek wordt meestal toegepast bij de rat. Recent werd in ons laboratorium de in situ intestinale perfusietechniek bij muizen ontwikkeld, hetgeen nieuwe deuren opent in het farmaceutisch onderzoek. Ten eerste laat hetgebruik van knockout muizen toe om de betrokkenheid te onderzoeken van een specifiek transportproteïne of enzyme bij de absorptie van een geneesmiddel. Dit is soms niet mogelijk met behulp van chemische inhibitoren wegens een gebrek aan specificiteit. Ten tweede kunnen #gehumanizeerde# muizen gebruikt worden, dewelke humane genen dragen in hun genoom. Dit maakt het mogelijk om speciesverschillen te omzeilen die kunnen bestaan tussen knaagdieren en mensen.
Het doel van het huidige doctoraatsonderzoek was het gebruik van de muisin de in situ intestinale perfusietechniek met mesenterische bloedstaalname te evalueren. We onderzochten het gebruik van wild-type,knockout en gehumanizeerde muizen in verschillende studies. De specifieke objectieven waren om:
1),,Het gebruik van P-gp knockout muizen in de in situ intestinale perfusietechniek te valideren, en de rol van P-gp opde intestinale permeabiliteit voor darunavir na te gaan.
2),,Te onderzoeken of de in situ intestinale perfusietechniek in de muistoelaat om de bijdrage van zowel efflux transporters (P-gp) als metabolisme (P450) op de intestinale opname van HIV proteaseremmers te bepalen.
3),,Het gebruik van PXR/CYP3A4-gehumanizeerde muizen te evalueren om geneesmiddeleninteracties te bestuderen waarbij P-gp een rol speelt. Hierbij werd het effect van rifampicine (PXR activator) op de intestinale permeabiliteit voor darunavir onderzocht.
4),,Een nieuwe combinatie te explorerenmet humane intestinale vochten (HIF) in de in situ intestinale perfusietechniek in de muis om voedingseffecten na te gaan. We gebruikten indinavir als modelcomponent.
HIV proteaseremmers werden geselecteerd als modelcomponenten in onze studies omwille van hun interessante farmacokinetische eigenschappen. De geneesmiddelen in deze klasse hebben te kampen met een uitgesproken first-pass eliminatie omdat ze gemetaboliseerd worden door CYP3A4 ter hoogte van de lever en de dunne darm. Daarnaast is het aangetoond dat deze geneesmiddelen substraat zijn voor efflux transporters die aanwezigzijn in de darm, dewelke hun opname kunnen verminderen.Het belangrijkste en best gekarakteriseerde intestinale efflux transportproteïne is P-glycoproteine (P-gp), dat aanwezig is in het apicale membraan van enterocyten. Hoewel het aangetoond is dat alle HIVproteaseremmers substraten zijn van P-gp, dient de exacte bijdrage van P-gp tot hun intestinale opname in vivo nog opgehelderd te worden. Omwille van hun ongunstige farmacokinetische eigenschappen worden HIV proteaseremmers steeds gecombineerd met de farmacokinetische #booster# ritonavir, welke een gekende inhibitor is van CYP3A4-gemedieerd metabolisme. Daarnaast isritonavir een P-gp inhibitor, waardoor het deintestinale efflux van HIVproteasremmers kan verhinderen.
In het eerste deel van dit doctoraatsonderzoek evalueerden we het gebruik van P-gp knockout muizen in dein situ intestinale perfusietechniek. We onderzochten de bijdrage van P-gp aan de transporteigenschappen van darunavir (tot 100 µM) in hetCaco-2 model enmet de in situ intestinale perfusietechniek in wild-typemuizen en P-gp knockout (mdr1a/1b(#/#)) muizen. We stelden vast dat P-gp in vitro een modulerend effect heeft op de absorptie van darunavir, zelfs wanneer hetaanwezig is aan een relatief hoge concentratie van 100 µM (efflux ratio = 25). Gesimuleerde intestinale vochten van de gevaste toestand (FaSSIF) inhibeerden de functionaliteit van P-gp gedeeltelijk. De P-gp inhibitoren verapamil, PSC833 (valspodar), GF120918 (elacridar), of ritonavir versterkten dit effect nog verder. Met behulp van de insitu intestinale perfusietechniek toonden we aan dat co-perfusie met ritonavir resulteerde in een apparente permeabiliteitcoëfficiënt vergelijkbaar met deze in P-gp knockout muizen, welke 2.7 keer hoger wasdan in controlemuizen. Uit deze data concluderen we dat in muizen, zelfs aan relevante intraluminale darunavir concentraties, P-gp een modulerend effect heeft op de absorptie van darunavir. Het dient opgemerkt te worden dat dit P-gp-gemedieerd darunavir transport wordt geïnhibeerd wanneer darunavir wordt gecombineerd met ritonavir.
In de volgende studie verruimden we onze focus van darunavir naar alle HIV proteaseremmers. Daarnaast onderzochten we de rol van zowel P-gp als intestinaal metabolisme op hun absorptie. We gingen hierbij de impact na van ritonavir op de intestinale opname van HIV proteaseremmersin twee modellen: het Caco-2 model ende in situ intestinale perfusietechniek in wild-type muizen. In het Caco-2 model was het effect van ritonavir op de permeabiliteit van de andere HIV proteaseremmers significant voor saquinavir (2 maal verhoogd) en indinavir (3 maal verhoogd), verwaarloosbaar voor darunavir en amprenavir, en afwezig voor nelfinavir, lopinavir, tipranavir, en atazanavir. Wanneer we echter gebruik maakten van de in situ intestinale perfusietechniek in muizen voor drie geselecteerde HIV proteaseremmers observeerden we een significante verhoging van de intestinale permeabiliteit voor deze drie proteaseremmers: indinavir (3.2 maal), lopinavir (2.3 maal), and darunavir (3 maal). Het effect van aminobenzotriazole (een niet-specifieke CYP450 inhibitor) op de permeabiliteit voor lopinavir was vergelijkbaar met het gebruik van ritonavir, terwijl er geen effect was voor indinaviren darunavir. We besluiten dat ritonavir de absorptie van geneesmiddelen kan verhogen door P-gp en/of metabolisme te inhiberen, en dat dit effect component afhankelijk is. Omdat dit #dubbel# effect van ritonavir op metabolisme en transportproteïnen enkel kon worden waargenomen in een systeem dat deze beide tot expressie brengt, is het Caco-2 model mogelijk ontoereikend wanneer men geneesmiddeleninteracties bestudeert ter hoogtevan de intestinale mucosa.
In een derde studie evalueerden we het gebruik van gehumanizeerde muizenin de in situ intestinale perfusietechniek. Deze muizen zijn veelbelovend om speciesverschillen tussen knaagdieren en mensen te omzeilen. Conventionele knaagdiermodellen zijn minder geschikt om voorspellingen te doen met betrekking tot geneesmiddeleninteracties ter hoogte van de intestinale mucosa in de mens, vooral wanneer nucleaire receptoren zoals pregnane X receptor (PXR) betrokken zijn. Recent werd een transgeen muismodel ontwikkeld dat zowel humane PXR als CYP3A4 tot expressie brengt, wat vergeleken met wild-type muizen een beter voorspellend model bleek voor CYP3A4-gemedieerde inductie door xenobiotica in mensen. In de huidige studie onderzochten we de hypothese datdit muismodel ook kan gebruikt worden om de PXR-gemedieerde inductie van intestinale P-gp in mensen te onderzoeken. Gebruikmakend van de in situ intestinale perfusietechniek werd het effect van oraal toegediend rifampicine onderzocht op de intestinale permeabiliteit van darunavir. Behandeling met rifampicine verminderde de intestinale permeabiliteit voor darunavir met 50 % vergeleken met controle muizen. De P-gp inhibitor GF120918 verhoogde de permeabiliteitvoor darunavir met 400 % in muizen behandeld met rifampicine, terwijl dit slechts 56 % was in controle muizen, wat duidt op een P-gp inductie door rifampicine. De niet-specifieke CYP450 inhibitor aminobenzotriazole (100 µM) had geen effect op de permeabiliteit voor darunavir. Kwantitatieve Western blot analyse van het intestinaal weefsel toonde aan dat behandeling met rifampicine de intestinale P-gp expressie met een factor vier verhoogde, terwijl de CYP3A4 expressie ongewijzigd bleef. Orale toediening van rifampicine gecombineerd met sulforafane (aanwezig in verschillende kruisbloemige groenten zoals broccoli) gedurende drie dagen verhoogde de permeabiliteit voor darunavir met 50 % vergeleken met rifampicine alleen. Deze datatonen aan dat PXR/CYP3A4-gehumanizeerde muizen kunnen worden gebruikt om de inducerende effecten van xenobiotica op intestinaal P-gp te bestuderen. Daarnaast laten ze toe om interacties tussen voedsel en geneesmiddelen te bestuderen die ter hoogte van de dunne darm spelen.
In de laatste studie exploreerden we een nieuwe toepassing van het model, namelijk de combinatie van humane intestinale vochten (HIF) met de in situ intestinale perfusietechniek om voedseleffecten te bepalen. Gevoede condities kunnen immers moeilijk geïmplementeerd worden in de huidige beschikbare absorptiemodellen, inclusief het frequent gebruikte Caco-2 model. In de huidige studie onderzochten we het effect van de gevaste en gevoedetoestand op de intestinale absorptie van de HIV proteaseremmer indinavir, gebruikmakend van gesimuleerde en geaspireerdehumane intestinale vochten in de in situ intestinale perfusietechniek inde muis. Indinavir werdgeselecteerd als modelgeneesmiddel omdat het onderhevig is aan een uitgesproken negatief voedseleffect in de mens. Hoewel de oplosbaarheid van indinavir 6 maal hoger is in humane intestinale vochten van de gevoede toestand (FeHIF) vergeleken met de gevaste toestand (FaHIF), was de intestinale opname van indinavir 22 maal lager in FeHIF vergeleken met FaHIF.Dialyse experimenten toonden aan dat slechts een kleine fractie van indinavir beschikbaar was voor absorptie in FeHIF omwille van micellaire encapsulatie, wat mogelijk de lage intestinale opname verklaart. Deze bevindingen konden niet worden bevestigd gebruik makend van gesimuleerde intestinale vochten. Uit dezedata concluderen we dat het gebruik van HIF inde in situ intestinale perfusietechniek veelbelovend is voor de biorelevante evaluatie van geneesmiddelenabsorptie, gezien het toelaat om het complexe samenspel van oplosbaarheid en permeabiliteit te bestuderen op de absorptie van geneesmiddelen.
Uit de resultaten die werden behaald in dit doctoraatsonderzoek kunnen we besluiten dat de in situ intestinale perfusietechniek met mesenterische bloedstaalname een uniek en veelbelovend model is om absorptiemechanismen, geneesmiddeleninteracties envoedsel-effecten te bestuderen op de meest biorelevante manier. De uitgebreide beschikbaarheid van knockout en knockin (gehumanizeerde) muizen is een sterk argument voor het gebruik van de muis in plaats van de rat in dit model.
Datum:1 okt 2008 → 25 feb 2013
Trefwoorden:HIV protease inhibitors, drug interactions, drug elimination, drug absorption, drug disposition, preclinical pharmacokinetics, HIV
Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen
Project type:PhD project