Bestuderen van tumor heterogeniteit en evolutie aan de hand van singel-moleculen multi-omics

Kanker is voornamelijk een genetische ziekte, die kan ontstaan door somatische mutaties in cellen doorheen onze levenscyclus. Het grote deel van deze mutaties zijn eerder onschuldig, toch kunnen sommige mutaties aanleiding geven tot typische halfmakers of kanker. Dit kan leiden dat deze cellen een competitie voordeel generen ten opzichte van de aanliggende cellen, leidend tot clonale expansie. Deze clonale expansie kan gevormd worden door evolutionaire processen zoals positieve selectie of genetische drift, wat kan inwerken op de plastische fenotypische van maligne cellen en the uitvoerige genetische variatie gegenereerd binnenin deze cellen door voortdurende mutationele processen. Terwijl recente vorderingen op het gebied van long read sequencing van enkelvoudige moleculen ons nu in staat stellen om complexe 'omics-variatie zoals chromosomale herschikkingen of splicing te onderzoeken, maken single-cell technieken het mogelijk om de heterogeniteit van celtypes op een ongekende schaal te profileren. Bovendien kan multi-omics-informatie van hetzelfde molecuul of dezelfde cel variatie verbinden in een 'omics-laag' met veranderingen in een andere, waardoor de ontwikkeling van een functioneel beeld van tumor evolutie in de context van zijn micro-omgeving mogelijk wordt. In dit project zullen we long-read en single-cell multi-omics data, vergaard van vers ingevroren tumor biopten die onderworpen zijn aan multiregionale sampling analyseren en integreren. We zullen de novo en reference-guided assembly gebruiken om persoonlijke diploïde referentiegenomen te genereren en in veel detail de genetische heterogeniteit binnen de tumor te onderzoeken. Allel-specifieke DNA-methylatie, chromatinetoegankelijkheid en expressiesignalen van zowel long and short read single cells uitlezingen zullen benadrukken hoe de genetische heterogeniteit de functionele veranderingen teweegbrengt. Alles bij elkaar genomen zal dit project bijdragen tot een holistisch, functioneel begrip van multi-omics variatie tijdens somatische evolutie. Dit zal nieuwe aspecten van celbiologie blootleggen en niet alleen patiënten met kanker ten goede komen, maar ook met genetische ziekten van Mendeliaanse tot complexe aandoeningen.