Behandeling van autofagie tekorten in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt door mutaties in de kleine heat-shock proteïnes HSPB1 en HSPB8.

Autofagie is een fysiologisch proces dat onnodige of disfunctionele cellulaire componenten uit het cytoplasma verwijdert. Defecte autofagie wordt steeds vaker erkend als een kenmerk van vele aandoeningen, zoals de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT). In dit kader hebben fundamenteel onderzoek en geneesmiddel-ontwikkeling een sterke behoefte aan betrouwbare, drug-like autofagie-inductoren. Een fenotypische screening werd uitgevoerd op verbindingen die vooraf geselecteerd werden op basis van hun geneesmiddel-potentieel. In totaal werden 3 chemische families geïdentificeerd die nog niet geassocieerd werden met autofagie inductie. Na validatie, activiteitbepaling en studie van het mogelijke werkingsmechanisme, werd de meest veelbelovende chemische family geselecteerd. Structuur-activiteit relaties zullen worden opgebouwd en chemische optimalisatie is voorzien om nieuwe verbindingen te bekomen met een verbeterde activiteit en optimaal fysicochemisch profiel. Doelwitidentificatie is voorzien. Alle nieuwe verbindingen zullen onderzocht worden in een celmodel voor CMT neuropathie geassocieerd met mutaties in HSPB1 en HSPB8. We verwachten dat autofagie inductie een sterk translatiepotentieel heeft. Uiteindelijk wordt 1 geoptimaliseerde verbinding geselecteerd voor een uitgebreide evaluatie in een muismodel.

Trefwoorden:AUTOFAGIE, MEDICINALE CHEMIE, ZIEKTE VAN CHARCOT-MARIE-TOOTH, KLEINE MOLECULEN

Disciplines:Proteïnen, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd, Medicinale chemie, Neurologische en neuromusculaire ziekten