Behandelen van de immuundeficiëntie en neurodegeneratie in een erfelijke sensorische neuropathie (HSAN type I) geassocieerd met dysfunctie van het serine palmitoyltransferase.

De ontdekking van mutaties in de SPTLC1 en SPTLC2 genen heeft toegelaten de onderliggende pathofysiologie van de erfelijke sensorische en autonome neuropathie type I (HSAN-I) te ontrafelen. Dominante mutaties in deze genen, welke coderen voor subeenheden van het serine palmitoyltransferase (SPT), beïnvloeden de substraatspecificiteit van het SPT enzym wat leidt tot de vorming van neurotoxische deoxysphingolipiden. Inderdaad, het gemuteerde enzym heeft de voorkeur om L-alanine of L-glycine te metaboliseren in plaats van L-serine. De vorming van neurotoxische deoxysphingolipiden induceert axonale degeneratie in vitro en in vivo. Het toedienen van een overmaat aan L-serine, en daardoor het verminderen van de relatieve abundantie van L-alanine/L-glycine, bleek de vorming van toxische deoxysphingolipiden te verminderen. Deze bevindingen konden met succes vertaald worden van diermodellen naar HSAN-I patiënten, wat recent aangetoond werd door een klinische studie met hoge dosissen L-serine. Het toedienen van L-serine kent echter nog twee nadelen: 1. HSAN-I patiënten moeten dagelijks zeer hoge dosissen L-serine innemen om de neurodegeneratie te onderdrukken, en 2. de L-serine supplementatie behandelt de HSAN-I geassocieerde immunodeficiëntie niet. De patiënten die L-serine innemen vertonen zelfs een trend in het ontwikkelen van meer immunologische complicaties. Onze voorlopige in vitro resultaten in T cellen van HSAN-I patiënten hebben aangetoond dat het toedienen van sphinganine de CD8+ T-celdeficiëntie kan corrigeren. Dit kan daarom een krachtige, maar ook eenvoudige therapie vormen die de T-cel-intrinsieke defecten geassocieerd met HSAN-I kan beperken of vermijden. Of sphinganine ook gunstige effecten biedt voor het perifere zenuwstelsel moet nog worden onderzocht. Dit doctoraatsproject laat toe te onderzoeken of een aanvullende supplementatie met sphinganine gunstig kan zijn voor HSAN-I patiënten. In dit doctoraatsproject zullen humaan geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC) van HSAN-I patiënten met een SPTLC1- en SPTLC2-mutatie worden ontwikkeld. Van deze hiPSC-lijnen zullen we sensorische neuronen genereren die vervolgens behandeld worden met sphinganine en/of L-serine. Hieruit zal blijken of deze biomoleculen de mogelijkheid hebben om het neurodegeneratief fenotype te redden. Bovendien zal er een transcriptoom analyse uitgevoerd worden op CD8+ T-cellen, al dan niet behandeld met sphinganine of L-serine. Deze analyse heeft als doel de onderliggende moleculaire verschillen te onderzoeken die verband houden met T-cel intrinsieke defecten waaruit mogelijks andere therapieën kunnen vloeien voor ulcero-mutilerende zenuwaandoeningen.

Trefwoorden:ERFELIJKE SENSORISCHE NEUROPATHIEËN, SPHINGOLIPIDEN

Disciplines:Neurologische en neuromusculaire ziekten, Lipiden