Arteriële stijfheid als een gemeenschappelijk pathofysiologisch mechanisme in hart- en nierfalen, en hersendegeneratie.

De elasticiteit van de arteriële vaatwand is een fysiologische, elegante oplossing van de natuur om de puls van de hartslag te verminderen naar de perifere weefsels toe. Het verlies van elasticiteit met de leeftijd ten gevolge van pathofysiologische processen in de vaatwand resulteert in arteriële stijfheid. Het wordt steeds duidelijker dat arteriële stijfheid aan de grondslag ligt van verschillende belangrijke pathologieën van hart, nieren en hersenen (eind-orgaanfalen). Nochtans is het tot op heden niet duidelijk welke moleculaire mechanismen leiden tot arteriële stijfheid en of gelijkaardige processen aanwezig zijn bij de verschillende eind-orgaan pathologieën. Daarom heeft dit project tot doel de volgende vragen te onderzoeken aan de hand van drie werkpakketten: Werkpakket 1: Pathofysiologische karakterisering van twee muizenmodellen van arteriële stijfheid en het verband met eind-orgaanfalen. In dit deel van het project zullen muizenmodellen van twee pathofysiologische processen gekarakteriseerd worden die leiden tot arteriële stijfheid: endotheliale dysfunctie en extracellulaire matrix modificatie/calcificatie. Twee muizenmodellen, nl. eNOS knockout muizen en warfarine behandelde muizen zullen bestudeerd worden op longitudinale wijze om de tijdsafhankelijke ontwikkeling van arteriële stijfheid en het verband met eind-orgaanfalen in kaart te brengen. Daarna zal in een gecombineerd muismodel voor arteriële stijfheid en cerebrale beta-amyloïd opstapeling (één van de boven beschreven modellen gekruist met APP23 transgene muizen) nagegaan worden of arteriële stijfheid beta-amyloïd accumulatie bevordert en op die manier de ontwikkeling/progressie van de ziekte van Alzheimer versnelt. Onder meer de volgende technieken zullen toegepast worden om arteriële stijfheid en eind-orgaanfalen te meten: hoge frequentie ultrageluid (Vevo2100), tonometrie, drukmyografie, immunohistochemie en geheugen- en gedragstesten. Werkpakket 2: Wat zijn de leeftijdsafhankelijke moleculaire mechanismen die aan de grondslag liggen van arteriële stijfheid en het daaraan gekoppelde eind-orgaanfalen? Om deze vraag te beantwoorden zullen de expressie en de posttranslationele modificaties van eiwitten onderzocht worden in bloedvaten, harten, nieren en hersenen van muizen met en zonder verhoogde arteriële stijfheid. Hiervoor zullen we gebruikmaken van iTRAQ proteomics (isobaric mass-tag labeling). De zoektocht naar gemeenschappelijke en leeftijdsgerelateerde moleculaire pathway(s) onderliggend aan arteriële stijfheid zal het eventueel ook mogelijk maken nieuwe targets voor deze aandoeningen te identificeren. Werkpakket 3: Hoe kan arteriële stijfheid en het resulterende orgaanfalen voorkomen of behandeld worden? Dit laatste werkpakket zal de efficiëntie evalueren van substanties die redelijkerwijs de ontwikkeling van arteriële stijfheid en eind-orgaanfalen zouden kunnen beïnvloeden. In het bijzonder zal nagegaan worden of deze substanties de stijfheid van arteriën kunnen voorkomen of verminderen en bijgevolg ook het hieraan gekoppelde hart- en nierfalen en de accumulatie van beta-amyloïd in de hersenen. Substanties die zullen worden getest zijn moleculen die nieuwe doelwitten (resulterend uit de eiwitexpressie analyse in WP2) moduleren, de endotheliale dysfunctie verminderen (NO-donor of guanylaatcyclase activator), calcificatie inhiberen (pyrofosfaat) of autofagie stimuleren (mTOR inhibitor). Kortom, dit project heeft als doel de onderliggende moleculaire processen in kaart te brengen die verantwoordelijk zijn voor arteriële stijfheid om deze te voorkomen en/of te behandelen en zo het risico en de ernst van leeftijdsgerelateerde eind-orgaanfalen te verminderen.

Trefwoorden:NIERZIEKTE, ARTERIELE STIJFHEID, HARTFALEN, ZIEKTE VAN DE HERSENEN

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen