< Terug naar vorige pagina
Project
Anti-HIV activiteit en werkingsmechanisme van griffithsine, feglymycine en labyrinthopeptines, drie in de natuur voorkomende peptiden
In 2011 waren er wereldwijd ongeveer 34 miljoen mensen, zowel volwassenen als kinderen, geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntie virus (HIV), de veroorzaker van AIDS. De ergst getroffen regio's zijn de Afrikaanse landen gelegen ten zuiden van de Sahara. Voornamelijk door de socio-economische en culturele aspecten (zoals religie, polygamie, verkrachtingen en oorlog) worden vooral vrouwen besmet met HIV. Deze infectie gebeurt meestal in combinatie met andere aandoeningen zoals bacteriële vaginosis of sexuele overdraagbare ziekten waaronder syfilis en genitale herpessimplex virus type 2 (HSV-2) infecties. Hoewel het aantal nieuwe HIV-infecties de laatste jaren gedaald is in Afrika, werd er in andere delen van de wereld (vb. Oost-Europa, Midden Oosten en Centraal-Azië) een toename gerapporteerd door UNAIDS. Door de enorme diversiteit van de HIV subtypes wereldwijd (vb. subtype B in Europa en Amerika, subtype C in Afrika) is er nog geen werkzaam vaccin beschikbaar, maar is dankzij het grote aanbod in antiretrovirale geneesmiddelen, toegediend in een combinatietherapie, HIV meer en meer een chronische aandoening geworden in plaats van een dodelijke ziekte. Tot op heden kan geen product HIV genezen, maar slechts de virale replicatie onderdrukken. Daarom is het noodzakelijk ommet goede preventiecampagnes en -methoden, mensen bewust te maken over de risico's en de mogelijke gevolgen van HIV/AIDS-infecties. Dit in combinatie met een goede behandeling is een eerste grote stap in het terugdringen van het aantal HIV-geïnfecteerde personen. In de laatste 15 jaar is er koortsachtig gezocht naar een werkzaam microbicide om de sexuele transmissie van HIV te stoppen. Microbiciden zijn toepassingen (vb. vaginale/rectale gel, crème, films of intravaginale ringsystemen) die vrouwen en ook mannen kunnen gebruiken, en indien nodig zonder medeweten van de partner of andere personen. Na falende klinische studies met breed-spectrum microbiciden met een aspecifiek werkingsmechanisme (vb. spermiciden,detergenten) is er overgeschakeld naar specifieke antivirale middelen die ingrijpen op cruciale stappen in de virale replicatiecyclus. Dit heeft geleid tot een belangrijke doorbraak, waarbij een 1% vaginale tenofovir gel, toegediend binnen de 24 uur zowel voor als na de geslachtsgemeenschap, de HIV-1 en HSV-2 transmissie reduceerde in vrouwen met, respectievelijk, 39% en 51%. HIV partikels hebben aan hun oppervlakte sterk versuikerde structuren die een mogelijk nieuw doelwit zijn voor een nieuwe klasse van antivirale middelen, de carbohydraat-bindende agentia (CBAs), die aanzien worden als mogelijke kandidaat microbiciden. Zoals voor de behandeling van HIV/AIDS-infecties, zal een effectief microbicide waarschijnlijk ook een combinatie van minstens twee verschillende producten zijn. Oraal toegediend tenofovir, tevens het meest voorgeschreven anti-HIV geneesmiddel voor de behandeling van HIV/AIDS-infecties, is recent ook goedgekeurd in combinatie met emtricitabine (gekend als Truvada(R)) voor de preventie van HIV-infecties.
In ons onderzoek hebben we kunnen aantonen dat tenofovir perfect combineerbaar is met CBAs (vb. HHA, GNA, MVN,BanLec,...) van diverse oorsprong en dat dit een versterking geeft in hun antivirale activiteit, alsook een reductie in hun mogelijke toxiciteit (Hoofdstuk 3).
Hoewel de glycanen aan de oppervlakte van HIV een interessant doelwit zijn voor antivirale therapie, zijn er toch ook enormeverschillen tussen de HIV subtypes onderling. Hier hebben we specifiek onderzoek gedaan naar de subtypes B en C, mits zijn verantwoordelijk zijn voor >60% van de totale HIV-1-infecties wereldwijd. Daarom hebbenwe nagegaan of griffithsine (GRFT), het meest krachtige CBA beschreven tot nu toe, gecombineerd kan worden met verschillende klassen van antiretrovirale middelen (vb. integrase-, entry- en reverse transcriptase inhibitoren) en of er compleet verlies optreedt in activiteit wanneer bepaalde glycaanstructuren afwezig zijn. Het was gerapporteerd dat twee specifieke suikers op gp120 (nl. N234 en N295) cruciaal bleken te zijn voor deantivirale activiteit van GRFT. Door verschillende subtypes te nemen die deze of één van beide wel en/of niet hebben, konden we aantonen dat GRFT activiteit verliest in afwezigheid van deze suikers, maar toch nog steeds een sterke antivirale activiteit vertoonde en dit zelfs in de nM-range. Bovendien kan GRFT gecombineerd worden met HIV-1 inhibitoren zoals maraviroc (CCR5 receptor inhibitor), enfuvirtide (gp41 fusie inhibitor), raltegravir (integrase inhibitor) en tenofovir (reverse transcriptase inhibitor) (Hoofdstuk 4).
Elk CBA herkent specifieke suiker-groepen (vb. mannose, N-aceylglucosamine) en hun verbindingen (vb. alpha(1,6) of alpha(1,2)). Gebaseerd op bovenstaande resultaten zijn we gaanonderzoeken of CBAs onderling gecombineerd kunnen worden tegen zowel HIV-1, HIV-2 en enkele in vitro</> gegenereerde HIV-1 CBA-resistente stammen (Hoofdstuk 5). Opnieuw hebben we het onderzoek voornamelijk toegespitst op GRFT. Hier hebben we tevens voor het eerst bewezen dat GRFT en het banaan-lectine (BanLec) ook een zeer potente anti-HIV-2-activiteit vertonen. Heel wat (pre)klinische antiretrovirale middelen hebben geen of verliezen enorme activiteit tegen HIV-2 (vb. enfuvirtide, 2G12 mAben microvirine (MVN)). Verder is uit deze resultaten gebleken dat GRFT in combinatie met verschillende soorten CBAs (oa. MVN, BanLec, het unieksuiker-herkennend antilichaam 2G12) de HIV-replicatie beter kon afremmen. Opvallend was dat indien we de CBAs HHA en GNA combineerden, dit antagonistische en/of additieve effecten tegen wild-type HIV stammen gaf en synergie tegen CBA-resistente HIV-1 stammen. Bij deze resistente stammenwaren 1 (bij HIV-1 NL4.32G12mAbres. virus) tot 4 bindingsplaatsen voor glycanen (bij HIV-1 NL4.3MVNres. virus) verwijderd door mutatie. GRFT enBanLec behielden overigens hun krachtige antivirale activiteit tegen deze 2 CBA-resistente virussen. Deze resultaten tonen aan dat de geteste CBAs een verschillend en uniek bindingspatroon vertonen op het gp120 en dat affiniteit en kinetiek cruciale factoren zijn in hun antivirale activiteit.
In sperma en cervicovaginale secreten van HIV-geïnfecteerde personen komen zowel cel-vrije virale partikels voor als HIV-geïnfecteerdeimmuuncellen (oa. T-lymfocyten, macrofagen). Deze cellen kunnen gemakkelijk via T cel - T cel contacten HIV doorgeven aan niet-geïnfecteerde cellen. Dendritische cellen (DCs) zijn één van de eerste typen van cellen waarmee HIV in contact komt. Deze cellen brengen DC-SIGN tot expressie, een aanhechtingsreceptor voor HIV, en na binding met deze receptor wordt het virus efficiënt overgedragen naar niet-geïnfecteerde CD4+ T cellen in de lymfeknopen. In hoofdstuk 6 zijn we nagegaan of GRFT in staatis, alleen en in combinatie met alle huidige klassen van antiretrovirale middelen (entry-, reverse transcriptase-, integrase- en protease-inhibitoren), de HIV transmissie/replicatie en CD4+ T cel destructie te inhiberen via deze T cel - T cel en DCs - T cel contacten. Deze intercellulaire contacten resulteren in de vorming van meerkernige reuzecellen (syncytia). Hier hebben we kunnen visualizeren hoe deze reuzecellen gevormd worden in functie van de tijd via de JuLI(TM) analysator en hoe de doelwitCD4+ T cel populatie vernietigd wordt. Uit deze resultaten is gebleken dat GRFT, alleen en in combinatie, deze beide manieren van HIV cel-cel-transmissies kan blokkeren en zo de destructie van de CD4+ T cel populatie kan tegengaan.
In een tweede luik van deze thesis hebben we onsverdiept in het antivirale spectrum en het werkingsmechanisme van de nieuwe antibiotica feglymycine (FGM) en labyrinthopeptine A1 (LabyA1). FGM, een peptide van 13 aminozuren, vertoont een consistente breed-spectrumanti-HIV-activiteit tegen zowel infectie met cel-vrij virus als cel-celtransmissie. In de DC-SIGN afhankelijke transmissieroute inhibeert FGM niet de binding van het virus aan DC-SIGN, maar wel de daaropvolgende replicatie na cocultivatie met CD4+ doelwit-T cellen. Dit toont aan dat deglycanen op gp120 niet betrokken zijn in het antivirale werkingsmechanisme van FGM. Uit diverse virusbindingsstudies en virale replicatietestenkonden we bewijzen dat FGM de binding van gp120 aan CD4 inhibeert (Hoofdstuk 7). Een alanine-scan van FGM, waarbij ieder aminozuur systematischvervangen werd door het neutrale aminozuur alanine, resulteerde in een significant verlies van antivirale activiteit en affiniteit voor het virale envelope proteïne gp120 wanneer het zure L-aspartaat op positie 13 vervangen werd door een neutraal alanine. Wanneer HIV werd opgekweekt in aanwezigheid van toenemende concentraties FGM, werden door selectie tweeunieke mutaties in gp120 gedetecteerd, nl. I153L in de V2 lus en K457I in de C5 regio. Deze twee mutaties liggen in de buurt van regio's betrokken bij de interactie met de cellulaire CD4 receptor. Het HIV-1 IIIBFGMres. virus vertoonde eveneens kruisresistentie met de twee gekende producten namelijk dextraan-sulfaat en cyclotriazadisulfonamide (CADA), die, respectievelijk, op een directe en indirecte manier, interfereren met de gp120/CD4 interactie.
Eveneens hebben we antivirale activteit van de labyrinthopeptines bestudeerd (Hoofdstuk 8). Deze behoren tot een heel nieuwe klasse van de lantibiotica (lanthionine-bevattende antibiotica). Het meest gekende en tot nu toe enige gebruikte lantibioticum is nisine. Op heden zijn LabyA1 en LabyA2 de twee enige ontdekte labyrinthopeptines en preliminaire data toonden een matige anti-herpes-activiteit aan in vitro</>. Uitgaande van die resultaten, zijn we deze peptiden gaan evalueren voor hun anti-HIV-activiteit, mits er meer en meer bewijs is dat HIV-1 en HSV-2 negatief synergistisch zijn. In diverse cellijnen en tegen verschillende wild-type en drug-resistente HIV- en HSV-stammen bleek LabyA1 een consistente antivirale activiteit te bezitten. LabyA2 was niet actief tegen HIV en zwakker dan LabyA1 tegen HSV. Nisine, meegenomen als referentie product, vertoonde geen enkele antivirale activiteit. Zoals beschreven voor GRFT en FGM, inhibeert LabyA1 ook de DC-SIGNgerelateerde HIV-transmissie en de fusie tussen persistent HIV-geïnfecteerde T cellen en CD4+ niet-geïnfecteerde T cellen. Virusbindingsexperimenten en replicatiestudies toonden aan dat LabyA1 interfereert met het binnendringen van HIV-1 en HSV-2. Uit diverse HIV experimenten is gebleken dat LabyA1 bindt aan het oppervlakte-glycoproteïne gp120 en hierdoor virusbinding voorkomt in een post-CD4 bindende stap. Mits HIV-1 en HSV-2 twee co-pathogenen zijn die elkaars infectie kunnen versterken, kan LabyA1 een goede microbicide kandidaat zijn bij toediening bijvoorbeeld in een vaginale gel. Daarom is het noodzakelijk om de veiligheid van LabyA1 na te gaan, vermits in het verleden is gebleken dat er bij klinische studies toxiciteit optrad bij potentiële microbiciden (vb. nonoxynol-9) en zelfs een verhoging van de virale transmissie. Een microbicide mag de epitheliale celintegriteit niet schaden, geen inflammatie veroorzaken en de immuuncellen niet activeren. Wanneer PBMCs worden behandeld met LabyA1, in contrast met het mitogeen lectine phytohemagglutinine (PHA), werd geen toename gezien in de expressie van de cellulaire activatiemerkers (zoals CD69 en CD25), noch een verhoogde HIV-replicatie en ook geen significante inductie van diverse (inflammatoire) cytokinen en chemokinen. Eennatuurlijk afweermechanisme tegen pathogene indringers is de vaginale flora, waarbij vaginale Lactobacillen</> een zuur milieu creëren.Dus mag een potentieël microbicide de vaginale flora niet verstoren. Mits LabyA1 een antibioticum is, hebben we de impact op de groei van verschillende vaginale Lactobacillen</> vergeleken met nisine. LabyA1heeft hier geen effect, terwijl nisine de meeste van de geteste Lactobacillen</> doodt aan relatief lage concentraties. Zo konden we eveneens de verscheidenheid aantonen tussen de krachtige antivirale en antibacteriële activiteit van bepaalde lantibiotica. Door zijn tweevoudige antivirale activiteit, die bovendien consistent is tegen beide virussen (in tegenstelling tot tenofovir, waarbij de anti-HSV-2-activiteit veel minder is dan voor HIV), heeft LabyA1 een mogelijkheid voor ontwikkeling als microbicide. Mits een microbicide wellicht zal bestaan uit minstens twee actieve producten, hebben we gekeken of er synergie optreedt met andere klinisch gebruikte anti-HIV (vb. tenofovir, raltegravir, saquinavir) en anti-HSV (vb. acyclovir) geneesmiddelen. Uit de combinatiestudies is gebleken dat LabyA1, eveneens gecombineerd kan worden met verschillende klassen van antivirale middelen.
In de zoektocht naar eeneffectief microbicide tonen de data in dit doctoraatsonderzoek aan dat de groep van de CBAs perfect gecombineerd kan worden met klinische gebruikte en talrijke preklinische antivirale middelen. De labyrinthopeptineskunnen gezien worden als basispeptiden voor de ontwikkeling van nieuwe en krachtigere moleculen met een activiteit tegen zowel HIV en HSV; terwijl nieuwe derivaten van FGM misschien kunnen leiden tot krachtigere CD4/gp120 inhibitoren.
In ons onderzoek hebben we kunnen aantonen dat tenofovir perfect combineerbaar is met CBAs (vb. HHA, GNA, MVN,BanLec,...) van diverse oorsprong en dat dit een versterking geeft in hun antivirale activiteit, alsook een reductie in hun mogelijke toxiciteit (Hoofdstuk 3).
Hoewel de glycanen aan de oppervlakte van HIV een interessant doelwit zijn voor antivirale therapie, zijn er toch ook enormeverschillen tussen de HIV subtypes onderling. Hier hebben we specifiek onderzoek gedaan naar de subtypes B en C, mits zijn verantwoordelijk zijn voor >60% van de totale HIV-1-infecties wereldwijd. Daarom hebbenwe nagegaan of griffithsine (GRFT), het meest krachtige CBA beschreven tot nu toe, gecombineerd kan worden met verschillende klassen van antiretrovirale middelen (vb. integrase-, entry- en reverse transcriptase inhibitoren) en of er compleet verlies optreedt in activiteit wanneer bepaalde glycaanstructuren afwezig zijn. Het was gerapporteerd dat twee specifieke suikers op gp120 (nl. N234 en N295) cruciaal bleken te zijn voor deantivirale activiteit van GRFT. Door verschillende subtypes te nemen die deze of één van beide wel en/of niet hebben, konden we aantonen dat GRFT activiteit verliest in afwezigheid van deze suikers, maar toch nog steeds een sterke antivirale activiteit vertoonde en dit zelfs in de nM-range. Bovendien kan GRFT gecombineerd worden met HIV-1 inhibitoren zoals maraviroc (CCR5 receptor inhibitor), enfuvirtide (gp41 fusie inhibitor), raltegravir (integrase inhibitor) en tenofovir (reverse transcriptase inhibitor) (Hoofdstuk 4).
Elk CBA herkent specifieke suiker-groepen (vb. mannose, N-aceylglucosamine) en hun verbindingen (vb. alpha(1,6) of alpha(1,2)). Gebaseerd op bovenstaande resultaten zijn we gaanonderzoeken of CBAs onderling gecombineerd kunnen worden tegen zowel HIV-1, HIV-2 en enkele in vitro</> gegenereerde HIV-1 CBA-resistente stammen (Hoofdstuk 5). Opnieuw hebben we het onderzoek voornamelijk toegespitst op GRFT. Hier hebben we tevens voor het eerst bewezen dat GRFT en het banaan-lectine (BanLec) ook een zeer potente anti-HIV-2-activiteit vertonen. Heel wat (pre)klinische antiretrovirale middelen hebben geen of verliezen enorme activiteit tegen HIV-2 (vb. enfuvirtide, 2G12 mAben microvirine (MVN)). Verder is uit deze resultaten gebleken dat GRFT in combinatie met verschillende soorten CBAs (oa. MVN, BanLec, het unieksuiker-herkennend antilichaam 2G12) de HIV-replicatie beter kon afremmen. Opvallend was dat indien we de CBAs HHA en GNA combineerden, dit antagonistische en/of additieve effecten tegen wild-type HIV stammen gaf en synergie tegen CBA-resistente HIV-1 stammen. Bij deze resistente stammenwaren 1 (bij HIV-1 NL4.32G12mAbres. virus) tot 4 bindingsplaatsen voor glycanen (bij HIV-1 NL4.3MVNres. virus) verwijderd door mutatie. GRFT enBanLec behielden overigens hun krachtige antivirale activiteit tegen deze 2 CBA-resistente virussen. Deze resultaten tonen aan dat de geteste CBAs een verschillend en uniek bindingspatroon vertonen op het gp120 en dat affiniteit en kinetiek cruciale factoren zijn in hun antivirale activiteit.
In sperma en cervicovaginale secreten van HIV-geïnfecteerde personen komen zowel cel-vrije virale partikels voor als HIV-geïnfecteerdeimmuuncellen (oa. T-lymfocyten, macrofagen). Deze cellen kunnen gemakkelijk via T cel - T cel contacten HIV doorgeven aan niet-geïnfecteerde cellen. Dendritische cellen (DCs) zijn één van de eerste typen van cellen waarmee HIV in contact komt. Deze cellen brengen DC-SIGN tot expressie, een aanhechtingsreceptor voor HIV, en na binding met deze receptor wordt het virus efficiënt overgedragen naar niet-geïnfecteerde CD4+ T cellen in de lymfeknopen. In hoofdstuk 6 zijn we nagegaan of GRFT in staatis, alleen en in combinatie met alle huidige klassen van antiretrovirale middelen (entry-, reverse transcriptase-, integrase- en protease-inhibitoren), de HIV transmissie/replicatie en CD4+ T cel destructie te inhiberen via deze T cel - T cel en DCs - T cel contacten. Deze intercellulaire contacten resulteren in de vorming van meerkernige reuzecellen (syncytia). Hier hebben we kunnen visualizeren hoe deze reuzecellen gevormd worden in functie van de tijd via de JuLI(TM) analysator en hoe de doelwitCD4+ T cel populatie vernietigd wordt. Uit deze resultaten is gebleken dat GRFT, alleen en in combinatie, deze beide manieren van HIV cel-cel-transmissies kan blokkeren en zo de destructie van de CD4+ T cel populatie kan tegengaan.
In een tweede luik van deze thesis hebben we onsverdiept in het antivirale spectrum en het werkingsmechanisme van de nieuwe antibiotica feglymycine (FGM) en labyrinthopeptine A1 (LabyA1). FGM, een peptide van 13 aminozuren, vertoont een consistente breed-spectrumanti-HIV-activiteit tegen zowel infectie met cel-vrij virus als cel-celtransmissie. In de DC-SIGN afhankelijke transmissieroute inhibeert FGM niet de binding van het virus aan DC-SIGN, maar wel de daaropvolgende replicatie na cocultivatie met CD4+ doelwit-T cellen. Dit toont aan dat deglycanen op gp120 niet betrokken zijn in het antivirale werkingsmechanisme van FGM. Uit diverse virusbindingsstudies en virale replicatietestenkonden we bewijzen dat FGM de binding van gp120 aan CD4 inhibeert (Hoofdstuk 7). Een alanine-scan van FGM, waarbij ieder aminozuur systematischvervangen werd door het neutrale aminozuur alanine, resulteerde in een significant verlies van antivirale activiteit en affiniteit voor het virale envelope proteïne gp120 wanneer het zure L-aspartaat op positie 13 vervangen werd door een neutraal alanine. Wanneer HIV werd opgekweekt in aanwezigheid van toenemende concentraties FGM, werden door selectie tweeunieke mutaties in gp120 gedetecteerd, nl. I153L in de V2 lus en K457I in de C5 regio. Deze twee mutaties liggen in de buurt van regio's betrokken bij de interactie met de cellulaire CD4 receptor. Het HIV-1 IIIBFGMres. virus vertoonde eveneens kruisresistentie met de twee gekende producten namelijk dextraan-sulfaat en cyclotriazadisulfonamide (CADA), die, respectievelijk, op een directe en indirecte manier, interfereren met de gp120/CD4 interactie.
Eveneens hebben we antivirale activteit van de labyrinthopeptines bestudeerd (Hoofdstuk 8). Deze behoren tot een heel nieuwe klasse van de lantibiotica (lanthionine-bevattende antibiotica). Het meest gekende en tot nu toe enige gebruikte lantibioticum is nisine. Op heden zijn LabyA1 en LabyA2 de twee enige ontdekte labyrinthopeptines en preliminaire data toonden een matige anti-herpes-activiteit aan in vitro</>. Uitgaande van die resultaten, zijn we deze peptiden gaan evalueren voor hun anti-HIV-activiteit, mits er meer en meer bewijs is dat HIV-1 en HSV-2 negatief synergistisch zijn. In diverse cellijnen en tegen verschillende wild-type en drug-resistente HIV- en HSV-stammen bleek LabyA1 een consistente antivirale activiteit te bezitten. LabyA2 was niet actief tegen HIV en zwakker dan LabyA1 tegen HSV. Nisine, meegenomen als referentie product, vertoonde geen enkele antivirale activiteit. Zoals beschreven voor GRFT en FGM, inhibeert LabyA1 ook de DC-SIGNgerelateerde HIV-transmissie en de fusie tussen persistent HIV-geïnfecteerde T cellen en CD4+ niet-geïnfecteerde T cellen. Virusbindingsexperimenten en replicatiestudies toonden aan dat LabyA1 interfereert met het binnendringen van HIV-1 en HSV-2. Uit diverse HIV experimenten is gebleken dat LabyA1 bindt aan het oppervlakte-glycoproteïne gp120 en hierdoor virusbinding voorkomt in een post-CD4 bindende stap. Mits HIV-1 en HSV-2 twee co-pathogenen zijn die elkaars infectie kunnen versterken, kan LabyA1 een goede microbicide kandidaat zijn bij toediening bijvoorbeeld in een vaginale gel. Daarom is het noodzakelijk om de veiligheid van LabyA1 na te gaan, vermits in het verleden is gebleken dat er bij klinische studies toxiciteit optrad bij potentiële microbiciden (vb. nonoxynol-9) en zelfs een verhoging van de virale transmissie. Een microbicide mag de epitheliale celintegriteit niet schaden, geen inflammatie veroorzaken en de immuuncellen niet activeren. Wanneer PBMCs worden behandeld met LabyA1, in contrast met het mitogeen lectine phytohemagglutinine (PHA), werd geen toename gezien in de expressie van de cellulaire activatiemerkers (zoals CD69 en CD25), noch een verhoogde HIV-replicatie en ook geen significante inductie van diverse (inflammatoire) cytokinen en chemokinen. Eennatuurlijk afweermechanisme tegen pathogene indringers is de vaginale flora, waarbij vaginale Lactobacillen</> een zuur milieu creëren.Dus mag een potentieël microbicide de vaginale flora niet verstoren. Mits LabyA1 een antibioticum is, hebben we de impact op de groei van verschillende vaginale Lactobacillen</> vergeleken met nisine. LabyA1heeft hier geen effect, terwijl nisine de meeste van de geteste Lactobacillen</> doodt aan relatief lage concentraties. Zo konden we eveneens de verscheidenheid aantonen tussen de krachtige antivirale en antibacteriële activiteit van bepaalde lantibiotica. Door zijn tweevoudige antivirale activiteit, die bovendien consistent is tegen beide virussen (in tegenstelling tot tenofovir, waarbij de anti-HSV-2-activiteit veel minder is dan voor HIV), heeft LabyA1 een mogelijkheid voor ontwikkeling als microbicide. Mits een microbicide wellicht zal bestaan uit minstens twee actieve producten, hebben we gekeken of er synergie optreedt met andere klinisch gebruikte anti-HIV (vb. tenofovir, raltegravir, saquinavir) en anti-HSV (vb. acyclovir) geneesmiddelen. Uit de combinatiestudies is gebleken dat LabyA1, eveneens gecombineerd kan worden met verschillende klassen van antivirale middelen.
In de zoektocht naar eeneffectief microbicide tonen de data in dit doctoraatsonderzoek aan dat de groep van de CBAs perfect gecombineerd kan worden met klinische gebruikte en talrijke preklinische antivirale middelen. De labyrinthopeptineskunnen gezien worden als basispeptiden voor de ontwikkeling van nieuwe en krachtigere moleculen met een activiteit tegen zowel HIV en HSV; terwijl nieuwe derivaten van FGM misschien kunnen leiden tot krachtigere CD4/gp120 inhibitoren.
Datum:1 okt 2009 → 3 jun 2013
Trefwoorden:HIV, antiviral therapy, mechanism of action
Disciplines:Microbiologie, Systeembiologie, Laboratoriumgeneeskunde
Project type:PhD project