< Terug naar vorige pagina

Project

Analyse van de effecten van Parkinson-gelinkte LRRK2 mutaties op mitofagie

De ziekte van Parkinson is een ongeneselijke, invaliderende neurodegeneratieve aandoening. In de Westerse wereld neemt de prevalentie van de ziekte sterk toe. In zeldzame gevallen wordt de ziekte van Parkinson veroorzaakt door mutaties in de genen voor PINK1 (PTEN induced kinase 1) of PRKN (E3 ubiquitin-protein ligase parkin), die de selectieve autofagische eliminatie van beschadigde mitochondriën (mitofagie) verstoren. Mutaties in het gen dat codeert voor LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) zijn de meest voorkomende monogene oorzaak van de ziekte van Parkinson. In dit werk tonen we aan dat RAB10, een substraat van LRRK2, accumuleert op gedepolariseerde mitochondriën en dat dit proces afhankelijk is van PINK1 en PRKN. RAB10 bindt aan de autofagiereceptor optineurine, bevordert optineurine-accumulatie op gedepolariseerde mitochondriën en faciliteert mitofagie. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson veroorzaakt door de twee meest voorkomende LRRK2-mutaties (G2019S en R1441C), is de RAB10-fosforylering op threonine 73 toegenomen, terwijl de interactie van RAB10 met optineurine, de accumulatie van RAB10 en optineurine op gedepolariseerde mitochondriën, depolarisatie-geïnduceerde mitofagie en de mitochondriale functie aangetast zijn. De defecten in LRRK2-mutante patiëntcellen worden ongedaan gemaakt door LRRK2 knockdown en LRRK2-kinase-inhibitie. Een fosfomimetische RAB10-mutant vertoonde minder interactie met optineurine en minder translocatie naar gedepolariseerde mitochondriën dan wildtype RAB10 en slaagde er niet in om mitofagie in LRRK2-mutante cellen te verbeteren. Deze bevindingen tonene een connectie aan tussen LRRK2 en PINK1- en PRKN-gemedieerde mitofagie via het LRRK2 substraat RAB10, en geven aan dat de pathogene effecten van mutaties in LRRK2, PINK1 en PRKN alle convergeren op mitofagie.

Datum:15 sep 2014  →  27 feb 2020
Trefwoorden:mitophagy, LRRK2-associated Parkinson's disease
Disciplines:Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering
Project type:PhD project