Aggresieve speekselkliertumoren: institutioneel-internationaal onderzoek omtrent de behandeling en translationeel onderzoek naar de moleculaire biologie

Het doctoraat focust op het evalueren en verbeteren van de behandelingsmethoden voor speekselkliertumoren. Binnen dit domein hebben we twee doelen. (1) Het opzetten van een (prospectieve) database, aangevuld met retrospectieve data. Met deze data zullen verschillende institutionele en internationale onderzoeken omtrent speekselkliertumoren gedaan worden, oa. over: a. Parafrayngeale tumoren b. Recurrente pleiomorfe adenomen c. Parotis carcinomen (2) Onderzoek doen naar de moleculaire biologie van maligne speeksekliertumoren als mogelijk therapeutisch target. Maligne speekselkliertumoren vormen een zeer heterogene groep van tumoren. Deze heterogeniteit vinden we terug in zowel histologie, klinische presentatie, biologisch gedrag en prognose na behandeling. Adenoid Cystisch Carcinoom (AdCC) is een eerder traag groeiende tumor die notoir is voor het optreden van locoregionaal recidief (40% na 5 jaar) en metastasen op afstand (tot 60% van de patiënten).[1] Helaas is recurrent/gemetastaseerd AdCC vaak ongevoelig voor cytotoxische chemotherapie en zijn er op heden ook geen alternatieven, zoals moleculair biologische agentia of immunotherapieën, voorhanden.[2] Salivary Duct Carcinoom (SDC) daarentegen is een agressieve snel evoluerende tumor. De mediane overleving bedraagt slechts 3-4 jaar, in 48% van de patiënten treedt er een locoregionaal recidief op tijdens de opvolging en bij 62% van de patiënten ontstaan er metastasen op afstand.[3] Ook voor SDC zijn er in de recurrente/gemetastaseerde setting relatief weinig therapeutische mogelijkheden, maar kunnen we HER-2-positieve SDC wel efficiënt behandelen met een HER-2-inhibitor (Trastuzumab) en androgeen-receptor positieve SDC met androgeen-receptorblokkers.[4] Spijtig genoeg hebben deze behandelingen vaak maar een tijdelijk effect. Er is dus een grote nood aan verder onderzoek om voor deze patiënten nieuwe therapieën te ontwikkelen. SDC tonen morfologisch en moleculair biologisch veel gelijkenissen met borst- en prostaatcarcinomen.[5] Eerder onderzoek door de groep van J. Swinnen toonde voor prostaatcarcinomen aan dat het lipidenmetabolisme een belangrijke rol speelt in de tumorpathogenese en onder invloed staat van de androgeenreceptor.[6-9] Voor prostaatcarcinoom is deze pathway dan ook een belangrijk therapeutisch target.[6] Recent werd aangetoond dat in SDC er eveneens een belangrijke rol is weggelegd voor lipidendroplets en de vetzuursynthese, deze worden eveneens geregeld via androgeenreceptoren.[10] Gezien deze gelijkenis tussen prostaatcarcinomen en SDC lijkt het veelbelovend om ook hier het lipidenmetabolisme in kaart te brengen en na te gaan hoe deze pathway als mogelijk therapeutisch target kan dienen. Als we hierin slagen is dit mogelijks een doorbraak in de behandeling van dit soort maligne speekselkliertumoren. Ook voor AdCC bestaat momenteel vrijwel geen effectieve cytotoxische chemotherapie of moleculair biologische therapie. We willen ook voor dit tumortype het lipidenmetabolisme en eventuele interferentie ermee als therapeutische strategie onderzoeken. Referenties: [1] Coca-Pelaz A, Rodrigo JP, Bradley PJ, Vander Poorten V, Triantafyllou A, Hunt JL, et al. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck - An update. Oral Oncol 2015;51. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2015.04.005. [2] Lorini L, Ardighieri L, Bozzola A, Romani C, Bignotti E, Buglione M, et al. Prognosis and management of recurrent and/or metastatic head and neck adenoid cystic carcinoma. Oral Oncol 2021;115:105213. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2021.105213. [3] D’Heygere E, Meulemans J, Vander Poorten V. Salivary duct carcinoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2018;26:142–51. https://doi.org/10.1097/MOO.0000000000000436. [4] Locati LD, Perrone F, Cortelazzi B, Lo Vullo S, Bossi P, Dagrada G, et al. Clinical activity of androgen deprivation therapy in patients with metastatic/relapsed androgen receptor-positive salivary gland cancers 2015. https://doi.org/10.1002/hed.23940. [5] Udager AM, Chiosea SI. Salivary Duct Carcinoma: An Update on Morphologic Mimics and Diagnostic Use of Androgen Receptor Immunohistochemistry. Head Neck Pathol 2017;11:288–94. https://doi.org/10.1007/s12105-017-0798-x. [6] Centenera MM, Scott JS, Machiels J, Nassar ZD, Miller DC, Zininos I, et al. ELOVL5 is a critical and targetable fatty acid elongase in prostate cancer. Cancer Res 2021:canres.2511.2020. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2511. [7] Nassar ZD, Mah CY, Dehairs J, Burvenich IJG, Irani S, Centenera MM, et al. Human decr1 is an androgen-repressed survival factor that regulates pufa oxidation to protect prostate tumor cells from ferroptosis. Elife 2020;9:1–34. https://doi.org/10.7554/eLife.54166. [8] Itkonen HM, Brown M, Urbanucci A, Tredwell G, Lau CH, Barfeld S, et al. Lipid degradation promotes prostate cancer cell survival. Oncotarget 2017;8:38264–75. https://doi.org/10.18632/oncotarget.16123. [9] Tousignant KD, Rockstroh A, Poad BLJ, Talebi A, Young RSE, Taherian Fard A, et al. Therapy-induced lipid uptake and remodeling underpin ferroptosis hypersensitivity in prostate cancer. Cancer Metab 2020;8:11. https://doi.org/10.1186/s40170-020-00217-6. [10] Hirai H, Tada Y, Nakaguro M, Kawakita D, Sato Y, Shimura T, et al. The clinicopathological significance of the adipophilin and fatty acid synthase expression in salivary duct carcinoma. Virchows Arch 2020;477:291–9. https://doi.org/10.1007/s00428-020-02777-w