Afwerkersbeurs Emmanuel Van der Schueren Karolina: Karakterisatie van een agressief en microbiota-afhankelijk darmkanker model

Colorectale kanker (CRC) is een vaak dodelijke ziekte met zeer heterogene uitkomsten en respons op geneesmiddelen. We hebben onlangs een nieuw, snel en volledig penetrant in vivo muismodel van spontane CRC ontwikkeld op basis van de lEC-specifieke mono-allelische expressie van de EMT-transcriptiefactor ZEB2. ZEB2, een E-box bindende transcriptiefactor, is een cruciale drijvende kracht achter epitheliale naar mesenchymale transitie (EMT). ZEB2 werd aanvankelijk beschreven als een factor die interageert met SMAD-eiwitten die een rol spelen in de TGF-p-signaleringsroute. Er werd ook aangetoond dat activering van ZEB2 tumorcelinvasie in epitheelcellen induceert, wat leidt tot een snelle afbraak van celpolariteit, cel-celadhesie en inductie van cellulaire motiliteit. Belangrijk is dat de expressie ervan in menselijke epitheelkankers verband houdt met een slechte prognose. Om de specifieke rol van ZEB2 in de darm te bestuderen, produceerden we intestinale epitheliale (lEC) -specifieke transgene muizen door een door Rosa26 aangedreven ZEB2-overexpressiemuismodel te kruisen met een Villin-Cre-transgene lijn. IEC-ZEB2 transgene muizen ontwikkelen allemaal een invasief mucineus carcinoom, specifiek in de dikke darm, terwijl geen defecten worden waargenomen in de dunne darm. Endoscopie onthulde dat IEC-ZEB2 transgene muizen vanaf jonge leeftijd veranderingen in hun colonmucosa vertonen, die zich ontwikkelen tot meerdere knobbeltjes die het darmlumen belemmeren en binnendringen in de lamina propria en tunica muscularis. Dientengevolge sterven IEC-ZEB2 transgene muizen allemaal voor de leeftijd van 45 weken. Bij de oudste muizen konden we potentiële plaatsen van metastasen detecteren, waarbij ZEB2 werd geïdentificeerd als een krachtige aanjager van invasief carcinoom. Tumorweefselanalyse onthulde hoge expressieniveaus van pro-inflammatoire cytokines en FITC-dextran-behandeling duidde darmbarrièrepermeabiliteit in ons model aan. Verrassend genoeg worden met antibiotica behandelde muizen volledig beschermd tegen kankerontwikkeling. Onze gegevens wijzen erop dat overexpressie van ZEB2 hyperproliferatief intestinaal epitheel, afbraak van darmbarrière veroorzaakt en translocatie van microbiota mogelijk maakt, waardoor de ontwikkeling van darmkanker wordt aangestuurd