Activering van endocriene en aangeboren immuunresponsen door smaakmakers in het menselijke darmepitheel: impact van obesitas

Activering van endocriene en aangeboren immuunresponsen door smaakmakers in het menselijke darmepitheel: impact van obesitas

De expressie van smaakreceptoren, gelijkaardig aan deze op de tong, is aangetoond in verschillende celtypes met uitgesproken functies in het maagdarmkanaal. Bij obesitas is de expressie van deze receptoren in de darm veranderd, wat hun functionele respons op smaakstoffen kan beïnvloeden. De doelstelling van deze thesis was om de rol van bittere (hTAS2Rs) en zoete smaakreceptoren te ontrafelen in het reguleren van de secretie van het hongerhormoon ghreline en in de inductie van aangeboren immuunresponsen (mucines uit slijmbekercellen en antimicrobiële peptiden (AMPs) zoals defensines uit Paneth cellen) op cellulair niveau in het humane darmepitheel van magere en obese personen. We toonden aan dat in obesitas de basale ghreline-eiwitproductie en adrenalinegeïnduceerde ghreline-secretie verminderd was in primaire fundische culturen. Bittere agonisten selectief voor hTAS2R5 en hTAS2R10 stimuleerden de secretie van ghreline in primaire fundische cellen, terwijl glucose de secretie van ghreline via SGLT1 en zoete smaakreceptoren inhibeerde. Obesitas veranderde de mRNA-expressie van sommige TAS2Rs en glucosesensoren in de darmmucosa en beïnvloedde de gevoeligheid van de ghrelinecel op smaakstoffen op een regio-afhankelijke manier. Zoete smaakreceptor activatie remde de bittere smaaksignalering van de ghrelinecel. In aangeboren immuuncellen reguleerden bittere agonisten de mRNA en/of eiwitexpressie van sommige aangeboren immuunfactoren zoals defensines en mucines in de menselijke jejunale crypten, vooral bij mensen met obesitas. Het effect van de bittere agonist denatoniumbenzoaat (DB) op de α-defensine 6 mRNA expressie was hTAS2R43-afhankelijk, en hTAS2R10 werd aangetoond in Paneth cellen. Het supernatant van jejunale crypten gestimuleerd met fenylthiocarbamide (hTAS2R38) en 1,10-fenantroline (hTAS2R5) remde respectievelijk de groei van E. coli en biofilmvorming, wat duidt op een rol van bittere agonisten in de vrijstelling van AMPs uit Paneth cellen. Sommige bittere agonisten stimuleerden de groei van E. coli, wat suggereert dat er moleculen vrijkomen uit andere epitheelcellen, zoals mucines uit slijmbekercellen.

In conclusie, bittere en/of zoete smaakreceptoren reguleren niet alleen de secretie van darmhormonen maar ook de aangeboren immuunresponsen in het menselijke darmepitheel, en kunnen beshouwd worden als nieuwe therapeutische doelen voor de regulatie van eetlust en immmuunstoornissen.