Activatie van ERBB receptoren door endotheliaal neureguline-1 verbindt hartfalen met kanker.

Recent werd aangetoond dat patiënten met hartfalen opvallend vaak kanker ontwikkelen, meer dan leeftijdsgenoten zonder hartfalen, wat doet vermoeden dat hartfalen kanker induceert. Dit vermoeden werd ondersteund in proefdierexperimenten, waarin muizen mét hartfalen agressievere vormen van darm- en borstkanker ontwikkelden dan muizen zonder hartfalen. De onderliggende verklaring is echter nog niet gekend. Verder onderzoek is klinisch en wetenschappelijk relevant, want het kan nieuwe inzichten geven in de pathofysiologie van beide ziektes. De centrale hypothese van dit project is dat een toename in de aanmaak van de groeifactor neureguline-1 (NRG1) tijdens hartfalen kanker induceert. Immers, NRG1 is een endotheliale factor die aangemaakt wordt in het hart tijdens hartfalen om zich te beschermen. De receptoren voor NRG1 (ERBB receptoren: ERBB2, ERBB3 en ERBB4), worden evenwel ook aangemaakt door diverse kankercellen en zijn gekend als oncogenen. Activatie van deze oncogenen door NRG1 uit het falend hart zou kankergroei kunnen bevorderen. We zullen deze hypothese testen in een muismodel van darmkanker en van borstkanker. Hartfalen zal geïnduceerd worden door een kransslagader af te binden en zo een infarct te induceren. De rol van NRG1 zullen onderzocht worden door genetische knock-out technieken. Tevens zullen pro-carcinogene effecten van extern toegediend NRG1 en nieuwe, specifieke ERBB4 agonisten in deze muizen onderzocht worden. Enkele van deze agonisten zijn immers in ontwikkeling als farmaca voor de behandeling van hartfalen. Dit project is wetenschappelijk en klinisch vernieuwend om verschillende redenen: het kadert de pathofysiologie van kanker in het concept van circulatoir falen. Het is bovendien belangrijk voor de ontwikkeling van ERBB agonisten als farmaca in de behandeling van hartfalen. Indien NRG1 en sommige ERBB agonisten carcinogeen zouden zijn, zal dit project uitwijzen of specifieke ERBB4 agonisten minder carcinogeen zijn, zonder hun cardiovasculaire protectie te verliezen.

Trefwoorden:NEUREGULINE-1, KANKER, HARTFALEN

Disciplines:Cardiologie, Kankerbiologie, Niet-klinische studies