< Terug naar vorige pagina

Project

Aanpassingen van cytoskelet, dendriet-spines en synaptische plasticiteit in relatie tot fysiologische en pathologische fosforylatie van proteïne tau in vivo.

Eerst willen wij kwalitatief en kwantitatief de impact analyseren van amyloied en tau-pathologie, afzonderlijk en gecombineerd, op dendriet-spines in de hippocampus van transgene muizen die mutant APP, mutant Tau en GSK-3beta expresseren, afzonderlijk en in bigene combinaties. Deze analyse begint al in 2007 en zal doorlopen in de eerste jaren van het project om analyse van muizen op oude leeftijd toe te laten (2-4, 4-6, 6-8, 10-12, 15-18 maanden). Naast progressie van dendriet problemen, willen we vooral de vroegste leeftijd waarop deze optreden in dichtheid van synapsen en spines. Wij willen daardoor inzicht krijgen in begin en progressie van de pathologie veroorzaakt door amyloied en tau, apart en gecombineerd - zoals in AD. Ten tweede willen wij de meest relevante transgene modellen analyseren, en op die leeftijd die meest relevant is, om in detail te bepalen wat de structurele en moleculaire defecten zijn in hun hippocampal spines en synapses, door correlatie van (i) biochemische analyse; (ii) immuno-histochemische en -cytochemische analyse en (iii) cognitieve en electrophysiologische analyse. Wij willen daardoor inzicht krijgen in de conditie equivalent aan MCI en de overgang in AD. Ten derde, willen wij moleculaire acties en relaties bepalen in vivo en in neuronale culturen door analyse van cruciale partners in gekende of vermoede signaalpaden. Dergelijke "kandidaat" benadering vraagt "painstaking" biochemische en immuno-cytochemische analyse van proteïnen, en van hun fosforylatie-status, in diverse signaal-paden zoals Wnt, Eph, insulin waarin GSK-3beta, cdk5 en andere kinasen zijn betrokken. Wij zullen de modificaties aan microtubuli en actinfilamenten onderzoeken om relaties te bepalen, onderling en tot synapsen, met vooral aandacht tot pre-synaptische vesicles en post-synaptische densiteit zoals in PS1-mutant en knock-out muizen. Wij willen daardoor inzicht krijgen in de moleculaire defecten veroorzaakt door amyloied peptiden en hyper-gefosforyleerd tau.
Datum:1 jan 2008  →  31 dec 2011
Trefwoorden:in vivo, Alzheimer's Disease, Dendritic spines, Synaptic plasticity, Tau
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen, Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering