De invloed van ATP13A4-gemedieerd polyaminetransport in astrocyten op synaptogenese en neurologische ontwikkelingsstoornissen

Neurologische ontwikkelingsstoornissen vormen een ernstige uitdaging voor de volksgezondheid in de moderne samenleving vanwege hun hoge prevalentie, hun complexe en heterogene pathofysiologie, alsmede hun hoge kosten voor de gezondheidszorg en de gevolgen voor de levenskwaliteit. ATP13A4 is een veelbelovend kandidaat-gen dat in verband is gebracht met specifieke taalstoornissen, autisme en psychiatrische ziekten. De biologische en (patho)fysiologische rol van ATP13A4 blijft echter onbekend. ATP13A4 is een endosomale P-type ATPase transporter die samen met ATP13A2 behoort tot de P5B-type ATPase subfamilie. Tijdens mijn doctoraat heb ik aangetoond dat ATP13A2 werkt als een lysosomale polyamine exporter die betrokken is bij neurodegeneratieve aandoeningen en volgens mijn ongepubliceerde data functioneert ATP13A4 ook als een polyamine transporter. ATP13A4 is voornamelijk gelokaliseerd in gespecialiseerde hersencellen, genaamd astrocyten, die de ontwikkeling van functionele synapsen coördineren. Polyamines regelen astrocyt functie en neuromodulatie, maar hoe polyamines opgenomen worden in astrocyten is ongekend. Mijn hypothese is dat ATP13A4 de opname van polyamines in astrocyten medieert en dat ATP13A4 dysfunctie leidt tot een verstoorde polyamine homeostase en verminderde astrocyten en/of neuronale functie, wat aan de basis kan liggen van neurologische ontwikkelingsstoornissen. Om deze hypothese te testen, zal ik complementaire biochemische en cellulaire methoden gebruiken om de moleculaire eigenschappen van ATP13A4 wildtype en ziektemutanten te karakteriseren. Verder zal ik de gevolgen nagaan van Atp13a4 depletie op polyamine homeostase, relevante functies van astrocyten en synaptogenese. Daarnaast zal een Atp13a4 knock-out muismodel gebruikt worden om de impact van Atp13a4 op het gedrag en de hersenarchitectuur van de muis te bepalen. Inzichten in de fysiologische rol van ATP13A4 in astrocyten en de hersenen kan ATP13A4 valideren als therapeutisch doelwit voor neurologische ontwikkelingsstoornissen.