Werkzaamheid van abemaciclib en letrozole bij oestrogeenreceptor-positieve zeldzame eierstokkanker en ontrafeling van mechanismen van respons en resistentie

Eierstokkanker (OC) is de vijfde belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij vrouwen en is verantwoordelijk voor meer sterfgevallen dan enige andere vorm van kanker van het vrouwelijke voortplantingssysteem. Er zijn verschillende subtypes van ovariumcarcinomen, wat wijst op het heterogene karakter ervan. Epitheliale eierstokkanker vertegenwoordigt 90% van de ovariële tumoren, waarvan hooggradige sereuze eierstokkanker (HGSOC) het meest voorkomende subtype is. Minder vaak voorkomende typen epitheliale eierstokkanker zijn laaggradige sereuze ovariumtumoren (LGSOC), endometrioïde (EMOC), mucineuze (MucOC) en plaveiselcelcarcinoom (OCCC). De overige 10% zijn niet-epitheliale ovariumkankers, waaronder kiemceltumoren en sex cord-stromale tumoren. Tot voor kort was de behandeling van zeldzame subtypes van OC voornamelijk gebaseerd op de behandeling van HGSOC, aangezien in klinische studies geen onderscheid werd gemaakt tussen de verschillende subtypes. Dit leidde tot een uniforme behandelingsstrategie. Tot op heden zijn klinische studies in zeldzame OC uiterst schaars. Dit doctoraatsproject zal zich richten op zeldzame subtypes van OC, namelijk laaggradige serieuze/endometrioïde ovariumkankers (LGSOC/LGEM) en volwassen granulosaceltumoren (aGCT). Zowel LGSOC als LGEM hebben een goede prognose bij vroege ziekte, maar de behandeling van gevorderde en terugkerende ziekte is een uitdaging gezien hun resistentie tegen chemotherapie. Zij worden doorgaans op jongere leeftijd gediagnosticeerd, hebben een indolent karakter en volgen een langdurig klinisch beloop, vergeleken met HGSOC. De volwassen granulosaceltumoren worden over het algemeen in een vroeg stadium gediagnosticeerd met een indolent groeipatroon en hebben ook een relatief goede prognose. Ondanks hun goede prognose kunnen vele jaren na de eerste diagnose recidieven optreden. In het geval van deze late recidieven zullen de meeste patiënten aan hun ziekte bezwijken. Dit benadrukt de inefficiëntie van de huidige behandeling en de noodzaak aan effectievere therapieën, aangezien de behandelingsmogelijkheden bij dit soort zeldzame OC beperkt zijn. Aangezien de oestrogeenreceptor (ER) in hoge mate tot expressie komt in dit soort tumoren, worden zij geacht potentieel gevoelig te zijn voor hormonale therapieën. Hoewel verschillende rapporten suggereren dat endocriene therapie effectief kan zijn, bestaat er geen consensus over de therapeutische aanpak, noch over de criteria die nodig zijn om te bepalen welke patiëntenpopulatie baat zou hebben bij een specifieke anti-ER behandeling. De resultaten van grote gerandomiseerde fase 3-onderzoeken naar de combinatie van een aromataseremmer met een CDK4/6-remmer bij hormoongevoelige, HER2-negatieve borstkanker kunnen de basis vormen voor een onderzoek met deze geneesmiddelencombinatie bij hormoongevoelige zeldzame OC. Letrozole is een anti-ER-geneesmiddel (aromataseremmer) en abemaciclib een celcyclusremmer (cyclinekinase 4/6-remmer), beide gekenmerkt door een lage toxiciteit en een hoog verdraagbaarheidsprofiel. Aangezien LGSOC/LGEM en aGCT een hoge ER-expressie hebben, veronderstellen wij dat de combinatie van letrozole en abemaciclib voor deze patiënten een waardevolle alternatieve therapeutische strategie zou kunnen vormen. Daarom zullen wij een klinische studie opzetten om de werkzaamheid van letrozole en abemaciclib in ER-positieve LGSOC/LGEM en aGCT te bepalen. Daarnaast willen we beter bepalen welke patiënten geselecteerd moeten worden voor endocriene therapie en de mechanismen van endocriene resistentie in deze tumoren ontrafelen. Daarom zullen we bloed en tumorbiopten verzamelen voor translationeel onderzoek met als doel het identificeren van biomarkers van resistentie en het karakteriseren van de adaptieve genetische mechanismen van respons op endocriene behandeling.