Fighting FTLD-FUS through Multi-omic Approaches, Global Partnerships and Collaboration (F³MAGIC)

Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) groepeert verschillende neurodegeneratieve ziekten die worden gekenmerkt door de progressieve degeneratie van de frontale en temporale kwabben van het menselijk brein. FTLD Patiënten lijden aan ernstige persoonlijkheids-, gedrags- of taalstoornissen en overlijden binnen enkele jaren, aangezien er tot nu toe geen behandeling voorhanden is. Dit project is gericht op het blootleggen van de moleculaire oorzaak van een zeldzame subgroep van FTLD met een uniforme pathologie die wordt gekenmerkt door neuronale insluitsels die het fused in sarcoma (FUS) eiwit (FTLD-FUS) bevatten. Meer dan een decennium na de eerste beschrijving hebben we slechts een zeer beperkt begrip van de etiologie van dit ziektesubtype, waardoor translationele onderzoeksinspanningen ernstig worden belemmerd. Om deze kennislacune op te vullen, hebben we het internationale consortium voor FTLD-FUS opgericht en hersenweefselmonsters en bijbehorende klinisch-pathologische gegevens van FTLD-FUS-patiënten verzameld met als doel de moleculaire onderbouwing ervan te ontcijferen. State-of-the-art methodologieën, waaronder de recent ontwikkelde NanoNOMeseq, zullen worden gebruikt om een breed scala aan mogelijke genomische en epigenomische veranderingen vast te leggen. Sequencing van individuele hersen cellen en bulkanalyses van volledige transcripten met behulp van long-read sequencing zullen ook worden uitgevoerd. Proteomische analyse zal broodnodige inzichten verschaffen in ziektemechanismen door ziekte-geassocieerde veranderingen in eiwitoplosbaarheid en post-translationele modificaties bloot te leggen. We zullen ook de eerste humane stamcelmodellen van FTLD-FUS-patiënten ontwikkelen om toekomstige translationele studies mogelijk te maken. De identificatie van ziekteveroorzakende of modificerende factoren zal leiden tot een moleculair begrip van FTLD-FUS en zal ons vermogen om nieuwe behandelingen voor patiënten te ontwikkelen aanzienlijk vergroten.

Trefwoorden:FRONTOTEMPORALE LOBAIRE DEGENERATIE, NEURODEGENERATIEVE STOORNISSEN

Disciplines:Epigenetica, Genetica, Neurologische en neuromusculaire ziekten

Project type:Samenwerkingsproject