Steunfonds Marguerite-Marie Delacroix: Een multi-omics aanpak om neuronale ontwikkeling te bestuderen bij ZFHX4 deficiëntie

Neurologische ontwikkelingsstoornissen (NDD's) zijn het gevolg van een verstoorde ontwikkeling en werking van de hersenen. We hebben onlangs functieverlies van ZFHX3 geïdentificeerd als een nieuwe oorzaak voor syndromale verstandelijke beperking. In dit vervolg onderzoek willen we de rol van ZFHX4 - een transcriptiefactor uit de Zinc Finger-Homeobox familie die 52% homologie deelt met ZFHX3 – in de neurologische ontwikkeling bestuderen. In samenwerking met Dr. Palomares (Madrid, Spanje) hebben we een internationale patiëntengroep samengesteld van 47 individuen met karakteristieke gezichtsdysmorfismen, een kleinere gestalte en verstandelijke beperking, die allen verlies-van-functie afwijkingen vertonen van ZFHX4. Om beter te begrijpen hoe functieverlies van ZFHX4 tot ziekte kan leiden, zullen wij de bindingspartners alsook (in)directe doelwitgenen van ZFHX4 tijdens normale neuronale differentiatie bepalen. Door ZFHX4 overexpressie of knockout te induceren in neurale stamcellen, zullen we de consequenties van afwijkende ZFHX4-expressie op moleculaire, morfologische en neuronale (elektrofysiologische) activiteit in kaart brengen.  

Aangezien in vitro systemen het fenotype geassocieerd met ZFHX4 deficiëntie niet volledig recapituleren, zullen we ook een in vivo zebravis knock-out model genereren om de fenotypische effecten van ZFHX4 afwijkingen te bestuderen.

In conclusie, de focus van dit project is om de functie van ZFHX4 in neurale ontwikkeling verder te bepalen en te achterhalen hoe wijzigingen in de functie van ZFHX4 kunnen leiden tot syndromale verstandelijke beperking.