Innovatieve celdood diagnostica om intensieve zorg patiënten te stratificeren voor nieuwe ferroptose of pyroptose interventie strategieën

De complexiteit van levensbedreigende ziekten op intensieve zorgen vraagt in wezen om een 'gepersonaliseerde' aanpak. Orgaanfalen en sepsis zijn belangrijke schadelijke factoren bij levensbedreigende ziekten, en worden fundamenteel aangedreven door een zelfversterkend samenspel van celdood en ontsteking. Dit proces ligt aan de basis van dynamische ziektefluctuaties en heterogeniteit op de intensieve zorgen, wat de inconsistente resultaten gedeeltelijk kan verklaren. Patiënten met een vergelijkbare klinische presentatie hebben doorgaans verschillende cellulaire en moleculaire reacties ten gevolge van individuele verschillen en onderliggende comorbiditeiten. Om deze vorm van heterogeniteit aan te pakken zijn innovatieve biomerkers met een goede voorspellende waarde nodig om subtypes van klinisch vergelijkbare patiënten te kunnen onderscheiden. Er is een al maar langer wordende lijst van circulerende schadelijke biomoleculen die gerelateerd zijn aan bepaalde vormen van gereguleerde niet-apopoptische celdood (meerbepaald ferroptotische en pyroptotische celdood), die als geneesmiddelendoelwit kunnen dienen en die het mogelijk maken om intensieve zorg patiënten te stratificeren. We hebben reeds ontdekt dat wanneer ferroptose of pyroptose als therapeutisch doelwit gebruikt worden, er een verhoogde overleving is in experimentele modellen van multi orgaanfalen of septische shock. Om de opvolging van klinische interventiestudies mogelijk te maken, zijn realtime diagnostica voor deze schadelijke celdoodprocessen nodig. Dynamische monitoring van een panel van cytokines bij intensieve zorg patiënten toonde een prognostische waarde voor 30-daagse overleving, septische shock en orgaanschade. Om deze 'proof-of-concept data' naar een hoger niveau te tillen, willen we een translationele studie uitvoeren bij intensieve zorg patiënten door gebruik te maken van real-time immunodiagnostiek om ferroptose en pyroptose op te sporen; dit moet een snelle stratificatie mogelijk maken voor gerichte therapieën en zo orgaan/systemische dysfunctie en mortaliteit voorkomen. Om algemeen weefselletsel als gevolg van overmatige celdood op te sporen, hebben we ook een procedure geoptimaliseerd om plasma celvrij DNA (cfDNA) te episequeneren met behulp van real-time Oxford Nanopore- Technologie. Als potentieel toekomstig aanvullende tool willen we de diagnostische kracht van nanoporeepisequenering bepalen om weefselspecifieke celdood te detecteren. Om de klinische en moleculaire vingerafdruk aanwezig in biofluids van de patiënt te verwerken, gebruiken we bovendien big data mining in deze fenotypisch goed gekarakteriseerde patiënten. Precisie-interventie gebaseerd op innovatieve real-time moleculaire diagnostiek en de daarbij horende stratificatie kan de diagnostiek op de intensieve zorgen de 21ste eeuw binnen loodsen en aangeven welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij een bepaalde behandeling.

Trefwoorden:CELLULAIRE TOXICITEIT, INTENSIEVE ZORG

Disciplines:Diagnostiek niet elders geclassificeerd, Intensieve zorgen en spoedgevallen niet elders geclassificeerd, Ontdekking en evaluatie van biomarkers niet elders geclassificeerd