Geavanceerde optische beeldvormingstechnieken om gastheer-pathogeen interacties te ontrafelen in muis modellen van fungale (super)infectie

Schimmelinfecties bij patiënten met vooraf bestaande immunodeficiëntie of longaandoeningen vormen vaak levensbedreigende complicaties, er zijn echter nog belangrijke therapeutische, methodologische en fundamentele gaten in onze kennis van de interacties tussen de pathogeen en de gastheer. Verschillende factoren in de gastheer kunnen de disseminatie van de infectie bevorderen of inhiberen, maar belangrijke inzichten in deze paradoxale rol van het immuunsysteem bij dit proces ontbreken. Om dit probleem aan te pakken willen we geavanceerde optische beeldvormingstechnieken ontwikkelen die ons meer dynamische inzichten opleveren over de gastheer-pathogeen interacties op cellulair niveau die de ontwikkeling van de infectie bestrijden of juist bevorderen. Dit model zal worden toegepast in ons actief onderzoek naar het ophelderen van de pathogenese van fungale (super)infecties in muis modellen.  Invasieve pulmonaire aspergillose (IPA) is een schimmelinfectie veroorzaakt door Aspergillus fumigatus. Hoewel de typische risicofactor voor IPA een verzwakt of onderdrukt immuunsysteem is, wordt de ziekte ook vastgesteld in ernstig zieke patiënten met griepinfectie. Griep-geassocieerde aspergillose (IAPA) heeft een hogere mortaliteit vergeleken met ernstige griep zonder de schimmelinfectie. De onderliggende ziektemechanismen zijn echter niet goed begrepen en het is nog onduidelijk waarom deze patiënten, die gewoonlijk wel immunocompetent zijn, deze superinfectie ontwikkelen. Om de IAPA pathogenese te onderzoeken hebben we relevante ziektemodellen nodig. 'Precision-cut lung slices' (PCLS) zijn een 3D ex vivo model waarbij de meeste eigenschappen van het oorspronkelijke longweefsel behouden blijven, zoals de architectuur en cellulaire samenstelling. Dit onderzoeksproject heeft als doel (1) het ontwikkelen en optimaliseren van een muis PCLS model van IAPA, en (2) door gebruik te maken van optische beeldvormingstechnieken de activiteit en migratie van cellen en de progressie van de infectie op te volgen in deze PCLS. Met dit project willen we de gastheer-pathogeen interactie ontrafelen, met focus op de interactie met de immuun cellen in de long. Nieuwe inzichten in de immunopathogenese van IAPA kunnen de basis vormen voor het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën voor deze levensbedreigende superinfectie. Hierbij zullen we een algemeen orgaan beeldvormingsplatform ontwikkelen, dat verder gebruikt kan worden voor andere longaandoeningen waarbij dynamische, translationele inzichten nodig zijn in de relatie tussen gastheer en pathogeen.