Conformationeel verstarde G4-decoy oligonucleotiden voor selectieve inhibitie van telomerase en ontwikkeling van een nucleïnezuur-gebaseerde anti-telomerase PROTAC strategie

G-Quadruplex (G4) nucleïnezuren hebben groeiende aandacht gekregen als targets van kleine moleculen of oligonucleotide-gebaseerde therapeutische strategieën en door hun gebruik als therapeutische aptameren (bv. AS1411, in klinische testen als anti-nucleoline aptameer), gezien hun gekende binding aan transcriptiefactoren en andere DNA-bindende proteïnen. Een relevant target in deze context is telomerase, een enzym dat tot overexpressie komt in kankercellen. Vele G4-bindende liganden voor telomerase inhibitie werden gesynthetiseerd maar geen van hen kon de klinische testen doorlopen, voornamelijk door een gebrek aan selectiviteit. Hier beogen we een totaal nieuwe aanpak voor inhibitie van humaan telomerase. Door het introduceren van modificaties voor covalente stabilisatie van human-telomere structuur-veranderende G4s, beogen we selectieve stabilisatie van de parallelle G4 conformatie om interactie met het enzym te maximaliseren. Verschillende chemie voor intrastrand covalente bindingsvorming zal overwogen worden, evenals additionele structurele variaties (synthetische nucleosides zoals LNAs), voor stabiele binding van onze G4-decoy met het target enzym en inhibitie van telomerase activiteit. In het laatste en meest uitdagende deel van het project beogen we een eerste voorbeeld te ontwikkelen van een G4-gebaseerde PROTAC aanpak door het best presterende G4-analoog te linken aan een E3-ligase ligand voor verder ubiquitinatie en proteasoom degradatie van telomerase.