< Terug naar vorige pagina

Project

Multi-objective en structuur-gedreven generatief geneesmiddelen ontwikkeling (MOSA)

De huidige moleculaire ontwerptools zijn meestal uni-objectief en richten zich op de optimalisatie van één primaire eigenschap door gebruik te maken van ligand-gebaseerde modellen. In dit project beogen we de ontwikkeling van AI-gebaseerde moleculaire ontwerptools voor multi-objectief moleculair ontwerp die zich bewust zijn van de 3D-structuren van de receptor en ligandkandidaten, wat uitval als gevolg van onvervulde secundaire doelstellingen zal verminderen. De verrijking met structurele data zal ook het injecteren van meer fysische kennis in de interactie van eiwit-ligand ontwerpen omvatten door gebruik te maken van conformationele sampling en model verrijking door te leren van de kwantummechanische berekening van de moleculaire structuren. Het project zal worden georganiseerd in drie werkpakketten: 1) Het eerste werkpakket heeft betrekking op taken in verband met de integratie van structurele doelwitinformatie in voorspellende en generatieve modellen - 3D modellen: Introductie van een nieuw 3D DL model gebaseerd op structurele gegevens van het ligand-receptor complex. Dit model kan ook verfijnd worden in downstream taken voor het voorspellen van structuurgerelateerde eigenschappen zoals affiniteit en IC50. - 4D modellen: Integratie van de conformationele flexibiliteit in het model van de vorige taak. - Structuurgebaseerd generatief model: door gebruik te maken van de latente ruimte van de modellen (3D of 4D) om nieuwe moleculen te ontwerpen met nieuwe nieuwe interacties met de receptor 2) Het tweede werkpakket behandelt taken in verband met multi-objectieve optimalisatie van moleculen - Introductie van nieuwe vorm/conformationele energetische penalty/farmacophorische scoring functies die expliciet geïmplementeerd kunnen worden in een automatisch differentieerbaar raamwerk om end-to-end het optimalisatie proces mogelijk te maken met behulp van de krachtige DL optimizers. - Predictive2generative: gebruik directe discrete gradiënt-gebaseerde optimalisatie of gradiënt-gebaseerde distributionele optimalisatie om het gebruik van voorspellende modellen voor moleculaire optimalisatie mogelijk te maken - Gesuperviseerde moleculaire generator met behulp van controleerbare decoderingsmodellen of via conditionele generator 3) Het derde werkpakket heeft betrekking op het integreren van de geleverde modellen voor de WP's 1&2 in een uniform kader en het toepassen van de bovenstaande resultaten op reële toepassingen voor het ontwerpen van geneesmiddelen in alle therapeutische gebieden binnen Janssen.
Datum:1 nov 2022 →  Heden
Trefwoorden:THEORETISCHE STUDIE, MOLECULAIRE DYNAMICA
Disciplines:Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen niet elders geclassificeerd
Project type:Samenwerkingsproject