Ontwikkeling van een toolbox met een nieuwe actiemodus tegen HDAC6, gericht op alternatieve therapieën tegen multiple myeloma.

HDAC6 is een enzym met een breed scala aan substraten en interactiepartners, waardoor het een belangrijke regulator is van diverse cellulaire processen en, in het geval van een afwijkende functie, een actor bij verschillende ziekten, waaronder kanker, neurodegeneratieve aandoeningen en ontsteking. Daarom zijn er remmers ontwikkeld om selectief op HDAC6 te richten. Deze verbindingen richten zich echter alleen op de katalytische holte van deacetylase, terwijl ook een ubiquitine-bindend domein (ZUB) aanwezig is, waardoor HDAC6 verkeerd gevouwen eiwitten kan binden. HDAC6 is een belangrijke regulator bij de vorming van agressies, die een belangrijke celoverlevingsstrategie vertegenwoordigt en waarvan wordt aangenomen dat deze bijdraagt ​​aan de weerstand van proteasoominhibitoren.
Bovendien wezen literatuuronderzoek en interne experimenten erop dat farmacologische remming van HDAC6 niet dezelfde effecten van genetische knock-down- of knockout-experimenten bereikte en dat therapeutische effecten vaak worden toegeschreven aan HDAC6-specifieke activiteit wanneer feitelijk niet-selectieve remmende omstandigheden werden toegepast.
Deze informatie heeft ons ertoe aangezet de inhibitie van de ZUB van HDAC6 te onderzoeken als een nieuwe strategie en zo verbindingen te ontwikkelen die een nieuwe manier van werken vertonen.
Deze verbindingen zullen worden geëvalueerd in celmodellen van multipel myeloom (MM), een hematologische kanker waarbij alle patiënten uiteindelijk terugvallen en lijden aan ernstige bijwerkingen. Gezien de hoge afhankelijkheid van MM op de eiwitomzet om te overleven, is dit een waardevol model.