Onderzoek naar nieuwe functies van Preseniline/?-secretase in interorganellaire membraan contactplaatsen en hoe die cellulaire calcium homeostase moduleren

Mutaties in preseniline (PSEN) 1 en 2 maken het merendeel uit van de familiale ziekte van Alzheimer (FAD). Tot hiertoe ging veel aandacht naar hoe deze mutaties de katalytische rol van PSENs in de productie van toxische amyloïde β-peptiden beïnvloeden. Toch zijn deze FAD-mutaties ook uitgebreid geassocieerd met Ca2+ signaalwegen, ondermeer via opslagcompartimenten zoals het endoplasmatisch reticulum (ER) en lysosomen. Ca2+ transfer tussen deze compartimenten is georganiseerd via specifieke membraancontactpunten (MCSs) met andere organellen, ondermeer ER-plasmamembraan (PM) en ER-lysosoom MCSs. Hoe de FAD-geassocieerde mutante PSENs deze MCSs moduleren is een grotendeels onbekend terrein. Het gastlabo toonde aan dat PSEN1 en PSEN2 sterk verschillen in hun subcellulaire locaties, met PSEN1 in PM en endosomen, terwijl PSEN2 enkel in late endosomen/lysosomen (LE/Lys) lokaliseert. Preliminaire data tonen nu aan dat deze ruimtelijke verdeling tevens een een selectieve betrokkenheid reflecteert van beide PSENs bij de compartimentspecifieke Ca2+ behandeling. In dit project zal ik de expressie en functie van de PSENs in de respectievelijke MCS's onderzoeken, via een combinatie van geavanceerde biochemische en imaging strategieën, om zo hun rol in Ca2+ signalering via MCSs te ontrafelen. Door dit uit te breiden naar FAD-gelinkte mutante PSENs, zal ik bovendien betere mechanistische inzichten verwerven in Ca2+ dysregulatie, dewelke geobserveerd wordt in de patho-aethiologie van AD.